マウスの肺毒性の原因となるキノンメシドに対するブチル化ヒドロキシトルエン類似体の代謝活性化のための電子的および構造的要件

以前の研究では、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）がシトクロムP450による酸化を受けてBHT-キノンメチドを形成することが示されています。BHT-キノンメチドは、おそらくマウスのBHT誘発肺損傷の原因です。この研究では、BHTアナログと対応するキノンメチド中間体のMOパラメーターを計算しました。非常に立体的に妨げられたキノンメチドを形成する構造を持つ類似体を除き、マウスの肺毒性とヒドロキシル酸素の電子電荷とBHT類似体の4炭素原子の間に相関が確立される可能性があります。同じ毒性は、キノンメチド中間体の形成熱と親BHTアナログの違いと、キノンのカルボニル酸素原子の電子電荷との違いと相関する可能性もあります。これらの結果は、キノンメチド中間体に対するBHTアナログの代謝活性化が芳香族ピエレクトロン系の酸化にエネルギー的に依存しており、BHT類似体の毒性効力は、キノンメチドの酸素原子のプロトン化によって制御されることを示唆しています。これらの電子機能は、BHT類似体によって誘導される肺毒性のメカニズムにおけるメチド中間体の重要性のさらなる証拠を提供します。

Previous studies have shown that butylated hydroxytoluene (BHT) undergoes oxidation by cytochrome P450 to form BHT-quinone methide. BHT-quinone methide is probably responsible for BHT-induced lung damage in mice. In this study, we calculated the MO parameters for BHT analogs and the corresponding quinone methide intermediates. Except for the analogs with structures that form a highly sterically hindered quinone methide, correlations could be established between the lung toxicity in mice and electronic charges on the hydroxyl oxygen and 4-carbon atoms of BHT analogs. The same toxicity could also be correlated to the difference between the heat of formation of the quinone methide intermediates and the parent BHT analogs, and to the electronic charge on the carbonyl oxygen atom of the quinone methides. These results suggest that the metabolic activation of BHT analogs to their quinone methide intermediates is energetically dependent on the oxidation of the aromatic pi-electron system, and that the toxic potency of BHT analogs is controlled by protonation of the oxygen atom of the quinone methides. These electronic features provide further evidence of the importance of the quinone methide intermediates in the mechanism of lung toxicity induced by BHT analogs.