染色体上の前立腺癌感受性軌跡1Q：確認研究

背景：前立腺癌の素因が遺伝する可能性があるという最近の認識により、疾患に関連する特定の遺伝子の検索が行われました。3人以上の影響を受けた第一級の親relativeを持つ家族の研究を通じて、染色体1の長い腕の領域（すなわち、1Q24-25）は、遺伝性前立腺がんの発生に関与する遺伝子HPC1を含む遺伝子を含むと暫定的に特定されています。。ただし、推定HPC1遺伝子を分離および特徴付ける試みが行われる前に、この発見の確認が必要です。 目的：染色体1Q24-25に遺伝性前立腺がんに関連する遺伝子が含まれていることを確認するために、それぞれ2人以上の影響を受けた個人を持つ独立した家族のセットを分析しました。 方法：複数の生きている家族が前立腺がんの影響を受けたという唯一の基準の分析のために、59の無関係な家族が選択されました。その後、DNAサンプルは、病気の130人から分離されました。これらのサンプルは、HPC1を含むことが提案されている染色体領域をカバーする6つの多型マーカー配列（D1S215、D1S2883、D1S466、D1S158、D1S518、およびD1S2757）で遺伝子型で済みました。結果のデータは、ノンパラメトリックマルチポイントリンケージ（NPL）メソッドによって分析され、NPL Zスコアと対応する片側P値を生成しました。 結果：59科のセット全体を考慮すると、前立腺癌（およびおそらくHPC1遺伝子）の発生は、マーカーD1S466（NPL Zスコア= 1.58; P = .0574）に最も密接に関連していました。遺伝性前立腺がんの提案された臨床基準の1つ以上を満たす20の家族（51人の影響を受ける個人）の分析（すなわち、1つの核家族内の3人以上の影響を受ける個人; 3つの連続した世代の影響を受けた個人[母体または父親の系統];および/または55歳以前に影響を受けた2人以上の個人のクラスタリング）は、染色体1Q24-25との疾患結合のより説得力のある証拠を明らかにしました（最大NPL Zスコア[マーカーD1S466] = 1.72;遺伝性前立腺がんの臨床基準を満たさなかった39の家族（79の影響を受ける個人）は、染色体1Q24-25（最大NPL Zスコア[マーカーD1S466] = 0.809; P =でDNA配列との疾患結合の有意な証拠を示さなかった。208）。私たちの研究の6つのアフリカ系アメリカ人の家族は、これらの家族のマーカーD1S158（p = .0848）のマーカーD1S158で最大NPL Zスコアを持つ、結合の観察に不釣り合いに貢献しました。 結論と意味：我々のデータは、染色体1Q24-25に前立腺がん感受性遺伝子が含まれている可能性が高いことを確認しています。HPC1遺伝子の位置クローニングでの将来の取り組みは、遺伝性前立腺癌の提案された臨床基準を満たす家族に焦点を当てるべきです。

BACKGROUND: Recent recognition that a predisposition to prostate cancer can be inherited has led to a search for specific genes associated with the disease. Through a study of families with three or more affected first-degree relatives, a region on the long arm of chromosome 1 (i.e., 1q24-25) has been tentatively identified as containing a gene, HPC1, involved in the development of hereditary prostate cancer. Confirmation of this finding is needed, however, before attempts are made to isolate and characterize the putative HPC1 gene. PURPOSE: To confirm that chromosome 1q24-25 contains a gene relevant to hereditary prostate cancer, we analyzed an independent set of families, each with two or more affected individuals. METHODS: Fifty-nine unrelated families were selected for analysis on the sole criterion that more than one living family member was affected by prostate cancer. DNA samples were subsequently isolated from 130 individuals with the disease. These samples were genotyped at six polymorphic marker sequences (D1S215, D1S2883, D1S466, D1S158, D1S518, and D1S2757) covering the chromosomal region proposed to contain HPC1. The resulting data were analyzed by nonparametric multipoint linkage (NPL) methods, yielding NPL Z scores and corresponding one-sided P values. RESULTS: When the entire set of 59 families was considered, the occurrence of prostate cancer (and, presumably, the HPC1 gene) was most tightly linked to marker D1S466 (NPL Z score = 1.58; P = .0574). Analysis of the 20 families (51 affected individuals) fulfilling one or more of the proposed clinical criteria for hereditary prostate cancer (i.e., three or more affected individuals within one nuclear family; affected individuals in three successive generations [maternal or paternal lineage]; and/or clustering of two or more individuals affected before the age of 55 years) revealed more convincing evidence of disease linkage to chromosome 1q24-25 (maximum NPL Z score [at marker D1S466] = 1.72; P = .0451). The 39 families (79 affected individuals) that did not meet the clinical criteria for hereditary prostate cancer exhibited no significant evidence of disease linkage to DNA sequences at chromosome 1q24-25 (maximum NPL Z score [at marker D1S466] = 0.809; P = .208). The six African-American families in our study contributed disproportionately to the observation of linkage, with a maximum NPL Z score at marker D1S158 of 1.39 (P = .0848) for these families. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Our data confirm that chromosome 1q24-25 is likely to contain a prostate cancer susceptibility gene. Future efforts at positional cloning of the HPC1 gene should focus on families who meet the proposed clinical criteria for hereditary prostate cancer.