塩化ガドリニウムは、シトクロムP450を減少させます：化学誘発性肝毒性との関連

Kupffer細胞阻害剤である塩化ガドリニウム（GDCL3）は、毒性（すなわち1,2-ジクロロベンゼンとCCL4）と同様に、生体内変化を必要とする多くの毒性物質から肝臓を保護します（すなわち1,2-ジクロロベンゼンとCCL4）、つまりクロリドカドミウムおよび硫酸塩硫酸塩脂質硫酸塩ベリウムとは同様に保護します。）。この保護のメカニズムは、Kupffer細胞（KC）からの炎症性および細胞毒性産物の分泌の減少に起因すると考えられています。ただし、他のランタニドはシトクロムP450（P450）活性を低下させることが示されているため、GDCL3の前処理が肝P450レベルまたは活性を変えるかどうかを判断するために、以下の研究が設計されました。P450活性におけるGDCL3を介した変化の毒物学的関連性は、CCL4および塩化カドミウム（CDCL2）に対する一次培養肝細胞の感受性に対するGDCL3前処理の効果を決定することにより推定されました。オスとメスのSprague-DawleyラットにGDCL3（i.v.、10 mg/kg）を投与しました。24時間後、肝臓はミクロソームの調製または肝細胞の原発性培養のために加工されました。ガドリニウム塩化物処理は、総肝ミクロソームP450とアニリンヒドロキシラーゼ活性を、男性で約30％、女性で20％減少させました。GDCL3で前処理したラットから分離された肝細胞では、CCL4によって引き起こされる毒性が減少しました。興味深いことに、gdcl3をミクロソームにin vitroで投与した場合、ミクロソームP450差スペクトルまたはアニリンのp-ヒドロキシル化のいずれにも影響はありませんでした。ただし、GDCL3を単離された肝細胞とインキュベートした場合、CCL4の細胞毒性（CDCL2ではなく）は部分的に減衰しました。これらの結果は、KCに対する阻害効果に加えて、GDCL3が特定の化学物質によって引き起こされる毒性に対する肝細胞の感受性を変化させる可能性のある他の効果を生成することを示唆しています。

The Kupffer cell inhibitor, gadolinium chloride (GdCl3), protects the liver from a number of toxicants that require biotransformation to elicit toxicity (i.e. 1,2-dichlorobenzene and CCl4), as well as compounds that do not (i.e. cadmium chloride and beryllium sulfate). The mechanism of this protection is thought to result from reduced secretion of inflammatory and cytotoxic products from Kupffer cells (KC). However, since other lanthanides have been shown to decrease cytochrome P450 (P450) activity, the following studies were designed to determine if GdCl3 pretreatment alters hepatic P450 levels or activity. The toxicological relevance of GdCl3-mediated alterations in P450 activity was also estimated by determining the effect of GdCl3 pretreatment on the susceptibility of primary cultured hepatocytes to CCl4 and cadmium chloride (CdCl2). Male and female Sprague-Dawley rats were given GdCl3 (i.v., 10 mg/kg). Twenty-four hours later, livers were either processed for preparation of microsomes or for primary cultures of hepatocytes. Gadolinium chloride treatment reduced total hepatic microsomal P450 as well as aniline hydroxylase activity by approximately 30% in males and 20% in females. In hepatocytes isolated from rats pretreated with GdCl3, the toxicity caused by CCl4, but not CdCl2 was reduced. Interestingly, when GdCl3 was administered in vitro to microsomes, there was no effect on either the microsomal P450 difference spectra or p-hydroxylation of aniline. However, when GdCl3 was incubated with isolated hepatocytes, the cytotoxicity of CCl4 (but not CdCl2) was partially attenuated. These results suggest that, in addition to its inhibitory effects on KC, GdCl3 produces other effects which may alter the susceptibility of hepatocytes to toxicity caused by certain chemicals.