NRF2/Small MAFヘテロダイマーは、抗酸化反応要素を介してフェーズII解毒酵素遺伝子の誘導を仲介します

フェーズII解毒酵素の誘導は、生体異物の摂取に対する重要な防御メカニズムです。この酵素のグループは、抗酸化反応要素（ARE）の転写制御下にあると考えられていますが、この競合は実験的に未確認です。AREは赤血球転写因子NF-E2の結合配列に似ているため、NF-E2配列にも結合する転写因子によってフェーズII酵素遺伝子が調節される可能性を調査しました。多くの転写因子の発現プロファイルは、NRF2/Small MAF Heterodimerがin vivoでこの役割を果たす可能性が最も高い候補であることを示唆しています。これらの質問を直接テストするために、in vivoでマウスNRF2遺伝子を混乱させました。フェーズII酵素の発現（例：グルタチオンS-トランスフェラーゼおよびNAD（P）H：キノンオキシドレダクターゼ）は、野生型とヘテロジスの変異体マウスの両方でin vivoでのフェノール抗酸化物質によって著しく誘導されましたが、吸収は肝臓で大幅に除去されました。ホモ接合NRF2変異マウスの腸。NRF2は、小さなMAFタンパク質を持つヘテロダイマーとしてのみ高い親和性を持つAREに結合することがわかった。これらの結果は、NRF2がフェーズII酵素の転写誘導と、フェーズII酵素遺伝子の座標転写調節メカニズムの存在に不可欠であることを示しています。NRF2欠損マウスは、化学発がんおよび抗がん剤に対する耐性のin vivo分析にとって非常に有用なモデルであることが証明される可能性があります。

The induction of phase II detoxifying enzymes is an important defense mechanism against intake of xenobiotics. While this group of enzymes is believed to be under the transcriptional control of antioxidant response elements (AREs), this contention is experimentally unconfirmed. Since the ARE resembles the binding sequence of erythroid transcription factor NF-E2, we investigated the possibility that the phase II enzyme genes might be regulated by transcription factors that also bind to the NF-E2 sequence. The expression profiles of a number of transcription factors suggest that an Nrf2/small Maf heterodimer is the most likely candidate to fulfill this role in vivo. To directly test these questions, we disrupted the murine nrf2 gene in vivo. While the expression of phase II enzymes (e.g., glutathione S-transferase and NAD(P)H: quinone oxidoreductase) was markedly induced by a phenolic antioxidant in vivo in both wild type and heterozygous mutant mice, the induction was largely eliminated in the liver and intestine of homozygous nrf2-mutant mice. Nrf2 was found to bind to the ARE with high affinity only as a heterodimer with a small Maf protein, suggesting that Nrf2/small Maf activates gene expression directly through the ARE. These results demonstrate that Nrf2 is essential for the transcriptional induction of phase II enzymes and the presence of a coordinate transcriptional regulatory mechanism for phase II enzyme genes. The nrf2-deficient mice may prove to be a very useful model for the in vivo analysis of chemical carcinogenesis and resistance to anti-cancer drugs.