タクロリムス経口バイオアベイラビリティは、ケトコナゾールの同時投与によって倍増します

目的：CYP3A系およびP-グリコタンパク質の基質であるタクロリムスの生物学的利用能における、アゾール抗真菌剤およびCYP3A4およびP糖タンパク質の強力な阻害剤であるケトコナゾールの効果を定量化する。 被験者と方法：タクロリムスの薬物動態学は、それぞれが1用量のタクロリムス単独（0.1 mg/kgおよび0.025 mg/kgを飲料）を投与した後、4用量の研究で6人の健康なボランティア（2人の女性と4人の男性）で研究されました。ケトコナゾールを採掘した（就寝時に12日間口頭で200 mg）。タクロリムスの用量は、ケトコナゾール相（0.04 mg/kg経口; 0.01 mg/kg静脈内）に減少しました。ケトコナゾールとタクロリムスの用量は、約10時間分離されました。全血タクロリムス濃度は、酵素結合免疫吸着アッセイによって決定されました。ケトコナゾールの前後の全血（平均+/- SD）の推定薬物動態パラメーターは、非補体技術で計算されました。 結果：ケトコナゾールの同時投与は、タクロリムスクリアランス（55.6 +/- 16.7 ml/hr/kg対42.5 +/- 7.6 ml/hr/kg）に一貫して影響を与えませんでした。L/kg対0.93 +/- 0.25 L/kg）。ただし、同時投与ケトコナゾールでは、タクロリムスの生物学的利用能（14％+/- 5％対30％+/- 8％; P <0.01）の有意な増加が観察されました。肝臓の生物学的利用能は、ケトコナゾールの存在によって変化しませんでした（96％+/- 1％対97％+/- 1％）。 結論：ケトコナゾールは肝バイオアベイラビリティを変化させなかったため、10時間は薬物の投与時間を分離したため、タクロリムス生体利用能の顕著な増加は、タクロリムス腸の代謝または腸のP-グリコトロタンパク質活性に対する局所阻害効果を有するケトコナゾールによって説明できるように見えます。。

OBJECTIVE: To quantitate the effect of ketoconazole, an azole antifungal agent and potent inhibitor of CYP3A4 and P-glycoprotein, on the bioavailability of tacrolimus, a substrate of the CYP3A system and of P-glycoprotein. SUBJECTS AND METHODS: The pharmacokinetics of tacrolimus were studied in six healthy volunteers (two women and four men) in a four-dose study after each received single doses of tacrolimus alone (0.1 mg/kg orally and 0.025 mg/kg intravenously) and with coadministered ketoconazole (200 mg orally at bedtime for 12 days). The dose of tacrolimus was reduced during the ketoconazole phase (0.04 mg/kg orally; 0.01 mg/kg intravenously). Ketoconazole and tacrolimus doses were separated by approximately 10 hours. Whole blood tacrolimus concentrations were determined by enzyme-linked immunosorbent assay. Estimated pharmacokinetic parameters in whole blood (mean +/- SD) before and with ketoconazole were calculated with noncompartmental techniques. RESULTS: Coadministration of ketoconazole did not consistently affect tacrolimus clearance (55.6 +/- 16.7 ml/hr/kg versus 42.5 +/- 7.6 ml/hr/kg), and steady-state volume of distribution was unchanged (0.99 +/- 0.26 L/kg versus 0.93 +/- 0.25 L/kg). However, a significant increase in tacrolimus bioavailability (14% +/- 5% versus 30% +/- 8%; p < 0.01) was observed with coadministered ketoconazole. Hepatic bioavailability was unchanged by the presence of ketoconazole (96% +/- 1% versus 97% +/- 1%). CONCLUSIONS: Because ketoconazole did not alter hepatic bioavailability and because 10 hours separated administration times of the drugs, it appears that the marked increase in tacrolimus bioavailability can be explained by ketoconazole having a local inhibitory effect on tacrolimus gut metabolism or on intestinal P-glycoprotein activity.