ミトコンドリアにおけるGSH輸送：TNF誘発性酸化ストレスおよびアルコール誘発欠陥に対する防御

ミトコンドリアは、電子輸送鎖の分子酸素消費の副産物として活性酸素種（ROS）を生成します。ほとんどの細胞酸素は、反応性種を生成しない呼吸鎖のシトクロムCオキシダーゼ複合体で消費されます。呼吸の複雑なIIIのユビキノンプールは、分子酸素への単一の電子移動の結果としてスーパーオキシドアニオンを生成する呼吸鎖内の主要な部位です。スーパーオキシドジスムターゼによって前者に由来するスーパーオキシドアニオンと過酸化水素は、遷移金属の関与を通じてヒドロキシルラジカルの前駆体です。ミトコンドリアのグルタチオン（GSH）は、過酸化水素を代謝するために利用できる唯一の防御です。総細胞GSHプールのごく一部は、GSHをサイトゾルからミトコンドリアマトリックスに輸送するキャリアの作用により、ミトコンドリアで隔離されています。ミトコンドリアは、ROSの主要な細胞源の1つであるだけでなく、ROSの重要な標的でもあります。ミトコンドリアは、サイトカイン、特に腫瘍壊死因子（TNF）の細胞内標的です。このオルガネラでのGSHの枯渇は、細胞をミトコンドリアに由来する酸化ストレスを受けやすくなります。TNFシグナル伝達中に生成されたセラミドは、ミトコンドリアでのROSの産生の増加につながります。慢性エタノールを給餌した肝細胞は、細胞ゾルからミトコンドリアマトリックスへのGSHの輸送に関与する担体の不良手術により、ミトコンドリアでGSHを選択的に枯渇させます。これらの条件下では、ミトコンドリアGSHプールの制限は、エタノールの酸化的代謝によって生成されるサイトカインおよび酸化促進剤の酸化促進効果にアルコール性肝細胞を感作する重要な寄与因子を表しています。S-アデノシル-L-メチオニンは、エタノール誘発性の欠陥の発生を防ぎます。ミトコンドリアGSHキャリアは、ラット肝臓のmRNAをマイクロインジェクしたアフリカアキュニアレヴィス卵母細胞で機能的に発現しています。この重要なキャリアは、ATP依存性、阻害剤の特異性、対応するキャリアをコードするmRNAのサイズクラスなど、他の原形質膜GSHキャリアとは異なる機能的特性を示し、GSHのミトコンドリアキャリアはプラズマとは異なる遺伝子産物であることを示唆しています。膜トランスポーター。

Mitochondria generate reactive oxygen species (ROS) as byproducts of molecular oxygen consumption in the electron transport chain. Most cellular oxygen is consumed in the cytochrome-c oxidase complex of the respiratory chain, which does not generate reactive species. The ubiquinone pool of complex III of respiration is the major site within the respiratory chain that generates superoxide anion as a result of a single electron transfer to molecular oxygen. Superoxide anion and hydrogen peroxide, derived from the former by superoxide dismutase, are precursor of hydroxyl radical through the participation of transition metals. Glutathione (GSH) in mitochondria is the only defense available to metabolize hydrogen peroxide. A small fraction of the total cellular GSH pool is sequestered in mitochondria by the action of a carrier that transports GSH from the cytosol to the mitochondrial matrix. Mitochondria are not only one of the main cellular sources of ROS, they also are a key target of ROS. Mitochondria are subcellular targets of cytokines, especially tumor necrosis factor (TNF); depletion of GSH in this organelle renders the cell more susceptible to oxidative stress originating in mitochondria. Ceramide generated during TNF signaling leads to increased production of ROS in mitochondria. Chronic ethanol-fed hepatocytes are selectively depleted of GSH in mitochondria due to a defective operation of the carrier responsible for transport of GSH from the cytosol into the mitochondrial matrix. Under these conditions, limitation of the mitochondrial GSH pool represents a critical contributory factor that sensitizes alcoholic hepatocytes to the prooxidant effects of cytokines and prooxidants generated by oxidative metabolism of ethanol. S-adenosyl-L-methionine prevents development of the ethanol-induced defect. The mitochondrial GSH carrier has been functionally expressed in Xenopus laevis oocytes microinjected with mRNA from rat liver. This critical carrier displays functional characteristics distinct from other plasma membrane GSH carriers, such as its ATP dependency, inhibitor specificity, and the size class of mRNA that encode the corresponding carrier, suggesting that the mitochondrial carrier of GSH is a gene product distinct from the plasma membrane transporters.