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コレシストキニン-B受容体の一連の高親和性、基本的なリガンドの設計、合成、および生物学的活性について説明します。ベンゾジアゼピンコア構造のC5に付着したピペリジン-2-イルまたはホモピペリジン-2-イル基を組み込んだ化合物は、5-Aminoに基づいた以前に報告された拮抗薬よりも実質的に基本的な（例：9D、PKA = 9.48）-1,4-ベンゾジアゼピン（例：5、PKA = 7.1）、および水溶性が改善されました。彼らの塩基性を考慮して、現在の一連の化合物がプロトン化された形でCCK-B受容体に結合している可能性があると推測するのは魅力的です。9D、E、10Dなどの化合物は、この受容体（IC50 <2.5 nm）に対して高い親和性を示し、CCK-A（CCK-A/CCK-B> 2000）よりも非常に良好な選択性を示しました。さらに、臨床候補のL-365、-260（1）と比較して、化合物の選択について、in vivoの半減期が大幅に改善されたことが観察されました。
コレシストキニン-B受容体の一連の高親和性、基本的なリガンドの設計、合成、および生物学的活性について説明します。ベンゾジアゼピンコア構造のC5に付着したピペリジン-2-イルまたはホモピペリジン-2-イル基を組み込んだ化合物は、5-Aminoに基づいた以前に報告された拮抗薬よりも実質的に基本的な（例：9D、PKA = 9.48）-1,4-ベンゾジアゼピン（例：5、PKA = 7.1）、および水溶性が改善されました。彼らの塩基性を考慮して、現在の一連の化合物がプロトン化された形でCCK-B受容体に結合している可能性があると推測するのは魅力的です。9D、E、10Dなどの化合物は、この受容体（IC50 <2.5 nm）に対して高い親和性を示し、CCK-A（CCK-A/CCK-B> 2000）よりも非常に良好な選択性を示しました。さらに、臨床候補のL-365、-260（1）と比較して、化合物の選択について、in vivoの半減期が大幅に改善されたことが観察されました。
The design, synthesis, and biological activity of a series of high-affinity, basic ligands for the cholecystokinin-B receptor are described. The compounds, which incorporate a piperidin-2-yl or a homopiperidin-2-yl group attached to C5 of a benzodiazepine core structure, are substantially more basic (e.g., 9d, pKa = 9.48) than previously reported antagonists based on 5-amino-1,4-benzodiazepines (e.g., 5, pKa = 7.1) and have improved aqueous solubility. In view of their basicity, it would be tempting to speculate that the present series of compounds might be binding to the CCK-B receptor in their protonated form. Compounds such as 9d, e and 10d showed high affinity for this receptor (IC50 < 2.5 nM) and very good selectivity over CCK-A (CCK-A/CCK-B > 2000), even as the racemates. Additionally, a significantly improved in vivo half-life was observed for a selection of compounds compared to the clinical candidate L-365, -260 (1).
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