アンジオテンシン変換酵素阻害剤であるベナゼプリルの薬物動態とその活性代謝産物、ベナゼプリラットの犬

1.アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤Benazeprilの薬物動態は、8人の健康なビーグル犬で評価されました。Benazeprilは、1回の用量として7.5 mg（約0.5 mg/kg）の投与量で口頭で投与され、14日間連続して1日1回投与されました。プロドラッグであるベナゼプリルとその活性代謝産物であるベナゼプリラットは、質量選択的検出を伴うガスクロマトグラフィー質量分析法を使用してプラズマで測定しました。2。ベナゼプリルは血漿（Tmax 0.5 h）に迅速に現れ、ベナゼプリラットへの代謝によって急速に排除されました。ピークベナゼプリラット濃度は後で達成され（TMAX 1.25時間）、急速除去相（それぞれT1/2ラムダ1 1.1および1.7時間後の1.1時間および最後の繰り返し用量）で二相を減少させた後、ターミナルエリミネーションフェーズ（T1/2 Lambda Zそれぞれ単一および繰り返し用量の11.7および19.0時間）。Benazeprilatの平均滞留時間は、単回投与後15.2時間で、14回後に17.4時間でした。3. Benazeprilの繰り返し投与は、Benazeprilatの中程度の生体蓄積を生成しました。単回投与と比較した14回目の用量後のAUC [0-> 24時間]の比率は1.47で、蓄積の半減期（T1/2ACC）は14.6時間でした。ピーク（CMAX）およびトラフ（CMIN）の定常状態のベナゼプリラット濃度は、3回内に到達しました。4.ベナゼプリルの薬力学は、血漿ACE活性の測定によって評価されました。両方の単回投与と定常状態で、ベナゼプリルは、ピーク効果（EMAX = 100％）で最大のすべての犬でACE活性の阻害を生成し、長期にわたる（> 85％阻害が24時間で存在しました）。血漿エースに対するベナゼプリルの作用の長い期間は、ほとんどの代謝物がプラズマから急速に排除されているにもかかわらず、ベナゼプリラットの末端除去段階の存在によるものです。

1. The pharmacokinetics of the angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor benazepril were evaluated in eight healthy Beagle dogs. Benazepril was administered orally at a dosage of 7.5 mg (about 0.5 mg/kg) both as a single dose and then once daily for 14 consecutive days. The prodrug, benazepril, and its active metabolite, benazeprilat, were measured in plasma using a gas chromatography mass-spectrometry method with mass-selective detection. 2. Benazepril appeared quickly in the plasma (tmax 0.5 h) and was rapidly eliminated by metabolism to benazeprilat. Peak benazeprilat concentrations were attained later (tmax 1.25 h) and declined biphasically with a rapid elimination phase (t1/2 lambda 1 1.1 and 1.7 h after single and the last repeated dose respectively) followed by a terminal elimination phase (t1/2 lambda z 11.7 and 19.0 h after single and repeated dose respectively). The mean residence time for benazeprilat was 15.2 h after the single dose and 17.4 h after the 14th dose. 3. Repeated administration of benazepril produced moderate bioaccumulation of benazeprilat; the ratio of AUC[0-->24 h]'s after the 14th dose as compared with the single dose was 1.47, equivalent to a half-life for accumulation (t1/2acc) of 14.6 h. Steady-state benazeprilat concentrations at peak (Cmax) and trough (Cmin) were reached within three doses. 4. The pharmacodynamics of benazepril were assessed by measurement of plasma ACE activity. After both single doses and at steady-state, benazepril produced inhibition of ACE activity in all dogs that was maximal at peak effect (Emax = 100%) and long-lasting (> 85% inhibition was present at 24 h). The long duration of action of benazepril on plasma ACE is due to the presence of the terminal elimination phase of benazeprilat, even though most of the metabolite is rapidly eliminated from the plasma.