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GHは、マイトゲン活性化タンパク質（MAP）キナーゼと指定されたERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）1および2を刺激することを以前に示しました。Shc-Growth因子受容体は、7レス（SHC-GRB2-SOS）関連の2ソンとRas、RAF、およびMAP-ERKキナーゼ（MEK）の活性化に結合しました。GHは、SHCとGRB2-SOS複合体との迅速で一時的な関連性を促進し、RAS、RAF、およびMEKの活性化の時間経過と相関していました。GHの継続的な存在にもかかわらず、これらの活性化イベントは、RAS、RAF、およびMEKが15分または30分までに近い基底活動に戻って一時的でした。RA、RAF、およびMEKの不活性化は、チロシンリン酸化SHCからのGRB2からのSOSのセリン/スレオニンリン酸化およびGRB2からのSOSの解離と直接相関していました。リン酸化は、MEK阻害剤PD98059によってブロックされました。MAPキナーゼ経路の確立された機能に基づいて、これらのデータは、GH刺激がRasを活性化し、RAF-Mek-Erk経路に関与するSHC-GRB2-SOS複合体のアセンブリを引き起こすことを示しています。この経路の活性化は、SOSをリン酸化するフィードバックキナーゼカスケードを生成し、SOSからSHC-GRB2複合体の解離をもたらし、それによりSHC脱リン酸化に起因するよりもシグナル伝達経路のより迅速な終了を引き起こします。
GHは、マイトゲン活性化タンパク質（MAP）キナーゼと指定されたERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）1および2を刺激することを以前に示しました。Shc-Growth因子受容体は、7レス（SHC-GRB2-SOS）関連の2ソンとRas、RAF、およびMAP-ERKキナーゼ（MEK）の活性化に結合しました。GHは、SHCとGRB2-SOS複合体との迅速で一時的な関連性を促進し、RAS、RAF、およびMEKの活性化の時間経過と相関していました。GHの継続的な存在にもかかわらず、これらの活性化イベントは、RAS、RAF、およびMEKが15分または30分までに近い基底活動に戻って一時的でした。RA、RAF、およびMEKの不活性化は、チロシンリン酸化SHCからのGRB2からのSOSのセリン/スレオニンリン酸化およびGRB2からのSOSの解離と直接相関していました。リン酸化は、MEK阻害剤PD98059によってブロックされました。MAPキナーゼ経路の確立された機能に基づいて、これらのデータは、GH刺激がRasを活性化し、RAF-Mek-Erk経路に関与するSHC-GRB2-SOS複合体のアセンブリを引き起こすことを示しています。この経路の活性化は、SOSをリン酸化するフィードバックキナーゼカスケードを生成し、SOSからSHC-GRB2複合体の解離をもたらし、それによりSHC脱リン酸化に起因するよりもシグナル伝達経路のより迅速な終了を引き起こします。
We have shown previously that GH stimulates the mitogen-activated protein (MAP) kinases designated ERKs (extracellular signal-regulated kinases) 1 and 2. To examine pathways coupling GH receptor (GHR) to MAP kinase activation, we have determined the effects of GH on SHC-growth factor receptor bound 2-son of Sevenless (SHC-Grb2-SOS) association and activation of Ras, Raf, and MAP-ERK kinase (MEK). GH promoted the rapid, transient association of SHC with the Grb2-SOS complex, which correlated with the time course of Ras, Raf, and MEK activation. Despite the continuous presence of GH, these activation events were transient with Ras, Raf, and MEK returning to near basal activity by 15 or 30 min. The inactivation of Ras, Raf, and MEK directly correlated with the serine/threonine phosphorylation of SOS and dissociation of SOS from Grb2 but not Grb2 from tyrosine-phosphorylated SHC. Phosphorylation was blocked by the MEK inhibitor, PD98059. Based upon the established functions of the MAP kinase pathway, these data indicate that GH stimulation results in the assembly of a SHC-Grb2-SOS complex that serves to activate Ras and thereby engage the Raf-MEK-ERK pathway. Activation of this pathway generates a feedback kinase cascade that phosphorylates SOS resulting in the dissociation of SHC-Grb2 complexes from SOS, thereby causing a more rapid termination of the signaling pathway than would result from SHC dephosphorylation.
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