アトロピンによるニューロンニコチン受容体の増強と阻害：競争力と非競争効果

古典的なムスカリン受容体拮抗薬であるアトロピンは、アフリカアフリカ球卵母細胞で発現するニューロンニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介されるイオン電流を阻害します。-80 mVの保持電位では、1ミクロムアトロピンは、ラットalpha2beta2、alpha2beta4、alpha3beta2、alpha3beta4、alpha4beta2、alpha4beta4、およびalpha7 nicotiniccestosos byおよびalpha7 nicotiniccososによって媒介される1 mmのアセチルコリン誘発内向き電流を阻害します。低アゴニスト濃度で誘導される内向き電流は、均等に阻害され（alpha3beta2、alpha3beta4）、阻害が少ない（alpha2beta4、alpha7）、または1ミクロム親腫瘍によって増強されます（alpha4beta2、alpha4beta4）。より敏感なalpha4beta4ニコチン受容体への影響は、アセチルコリンとアトロピン濃度、および膜電位の系統的変動によって詳細に調査されました。高アゴニスト濃度では、アトロピンは、-80 mVで655 nm、-40 mVで4.5ミクロムのIC50値を持つ非競争力のある電圧依存的な方法でα4BETA4ニコチン受容体を介したイオン電流を阻害します。低アゴニスト濃度では、1ミクロムアトロピンがα4BETA4ニコチン受容体を介したイオン電流を増強します。この増強効果は、高濃度のアセチルコリンによって乗り越えられ、アトロピンとニコチン受容体との競合相互作用を示し、高アトロピン濃度でも増強が逆転します。アセチルコリンとアトロピンの定常状態効果は、2つの異なる部位にアトロピンが作用する受容体占有とチャネルブロックを組み合わせたモデルによって説明されます。最初のサイトは、非競争力のあるイオンチャネルブロックに関連付けられています。2番目の部位は、受容体のアゴニスト認識部位がアセチルコリンとアトロピンによって占有されているときに発生するように見える競合増強に関連付けられています。Alpha4beta4ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト認識部位に対するアトロピンの明らかな親和性は、29.9 microMと推定されています。

Atropine, the classic muscarinic receptor antagonist, inhibits ion currents mediated by neuronal nicotinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus laevis oocytes. At the holding potential of -80 mV, 1 microM atropine inhibits 1 mM acetylcholine-induced inward currents mediated by rat alpha2beta2, alpha2beta4, alpha3beta2, alpha3beta4, alpha4beta2, alpha4beta4, and alpha7 nicotinic receptors by 12-56%. Inward currents induced with a low agonist concentration are equally inhibited (alpha3beta2, alpha3beta4), less inhibited (alpha2beta4, alpha7), or potentiated (alpha4beta2, alpha4beta4) by 1 microM atropine. Effects on the more sensitive alpha4beta4 nicotinic receptors were investigated in detail by systematic variation of acetylcholine and atropine concentrations and of membrane potential. At high agonist concentration, atropine inhibits alpha4beta4 nicotinic receptor-mediated ion current in a noncompetitive, voltage-dependent way with IC50 values of 655 nM at -80 mV and of 4.5 microM at -40 mV. At low agonist concentration, 1 microM atropine potentiates alpha4beta4 nicotinic receptor-mediated ion current. This potentiating effect is surmounted by high concentrations of acetylcholine, indicating a competitive interaction of atropine with the nicotinic receptor, and potentiation is also reversed at high atropine concentrations. Steady state effects of acetylcholine and atropine are accounted for by a model for combined receptor occupation and channel block, in which atropine acts on two distinct sites. The first site is associated with noncompetitive ion channel block. The second site is associated with competitive potentiation, which appears to occur when the agonist recognition sites of the receptor are occupied by acetylcholine and atropine. The apparent affinity of atropine for the agonist recognition sites of the alpha4beta4 nicotinic acetylcholine receptor is estimated to be 29.9 microM.