ケラチノサイトトランスグルタミナーゼ（TGK）遺伝子における3つの新規点変異は、層状魚症における遺伝子：変異転写レベル、TGK免疫検出および活性の重要性

ケラチノサイトトランスグルタミナーゼ（TGK）遺伝子の欠陥について、層状魚胞（LI）の7つの無関係な家族の8人の患者を調査しました。私たちは、3つの新規ホモ接合変異と以前に報告されたスプライスアクセプター部位の突然変異を特徴づけました。1人の患者は、プロモーター領域内の転写因子SP1の結合部位にCからTの変化を示しました。別の患者は、エクソン3にGly 143からGluへの突然変異を有し、3人目の患者は、4つの手足をspal延するLiの特定の形態の影響を受け、エクソン7内のVAL382からMETへの突然変異を示しました。免疫蛍光と免疫ブロットティングによって評価されるように、活性と検出可能なTGKポリペプチドの欠如。ノーザンブロット分析により、SP1部位変異はTGK転写産物レベルの大幅な減少と関連しているのに対し、2つのミスセンス変異では正常な転写産物レベルが観察されたことが示されました。SP1部位の突然変異はTGK遺伝子の転写を損なうのに対し、2つのミスセンス変異はタンパク質の不安定性につながる構造的変化を誘発すると仮定します。TGKへの連携は別の家族で除外され、TGK欠陥の証拠は他の3人の患者では見つかりませんでした。これらの結果は、LIの一部の患者へのTGKの関与をさらにサポートしています。彼らは、TGK変異を非一般化Liの原因として特定し、LiのTGK欠乏の根底にある分子メカニズムをさらに描写します。

We have investigated 8 patients from 7 unrelated families with lamellar ichthyosis (LI) for defects in the keratinocyte transglutaminase (TGK) gene. We have characterized three novel homozygous mutations and a previously reported splice acceptor site mutation. One patient showed a C-to-T change in the binding site for the transcription factor Sp1 within the promoter region. Another patient had a Gly 143-to-Glu mutation in exon 3 and a third patient, affected with a particular form of LI sparing the four limbs, demonstrated a Val382-to-Met mutation within exon 7. These three patients exhibited drastically reduced transglutaminase activity and an absence of detectable TGK polypeptide, as assessed by immunofluorescence and immunoblotting. Northern blot analysis showed that the Sp1 site mutation was associated with profound reduction of TGK transcript levels whereas normal transcript levels were observed for the two missense mutations. We hypothesize that the Sp1 site mutation impairs transcription of the TGK gene, whereas the two missense mutations induce structural changes leading to protein instability. Linkage to TGK was excluded in another family and no evidence for TGK defect was found in 3 other patients. These results further support the involvement of TGK in some patients with LI. They identify a TGK mutation as a cause for non-generalized LI and further delineate the molecular mechanisms underlying TGK deficiency in LI.