マラリアメロゾイト表面タンパク質1処理と赤血球の浸潤を阻害する抗体は、天然に獲得したヒト抗体によってブロックされます

ヒトマラリア寄生虫の熱帯熱マラリア原虫のメロゾイト表面タンパク質-1（MSP-1）は、メロゾイトの成熟と放出、および赤血球の浸潤中に少なくとも2つのエンドプロテク分解切断イベントを受けます。私たちは以前、赤血球の浸潤を阻害し、MSP-1の膜プリン系COOH末端ドメイン内のエピトープに特異的であることを実証しました（MSP-119）。赤血球の浸潤の頃。それ自体が赤血球の浸潤もMSP-1二次処理も阻害しない他の特定の抗MSP-119 mAbは、抗体の最初のグループの処理阻害活性をブロックし、ブロッキング抗体と呼ばれます。現在、MSP-1二次処理と浸潤の抗体を介した阻害、およびブロッキング抗体のこれに対する影響を直接定量化しました。ブロッキング抗体は、メロゾイト上のエピトープに対する加工阻害抗体の結合と競合することにより機能することを示します。MSP-119以外の特定のMSP-1シーケンスに特異的なポリクローナルウサギ抗体も、ブロッキング抗体として作用します。最も重要なことは、MSP-1のNH2末端83-kdドメイン内のエピトープに特異的なアフィニティ培養された自然に獲得されたヒト抗体は、抗MSP-119 mAb 12.8の処理阻害活性を非常に効果的にブロックします。これらのブロッキング抗体の存在は、in vitroでの寄生虫による赤血球浸潤に対するmAb 12.8の阻害効果も完全に廃止します。したがって、抗体のブロックは（a）マラリア感染に対する人間の反応の一部です。（b）処理阻害抗体のMSP-119標的とは無関係のMSP-1構造によって誘導される可能性があります。（c）抗MSP-119抗体によって媒介される保護を廃止する可能性があります。我々の結果は、効果的なMSP-119ベースの熱帯熱マラリアワクチンは、メロゾイト表面でのMSP-1処理を防ぐ抗体反応を誘導することを目指すべきであることを示唆しています。

Merozoite surface protein-1 (MSP-1) of the human malaria parasite Plasmodium falciparum undergoes at least two endoproteolytic cleavage events during merozoite maturation and release, and erythrocyte invasion. We have previously demonstrated that mAbs which inhibit erythrocyte invasion and are specific for epitopes within a membrane-proximal, COOH-terminal domain of MSP-1 (MSP-119) prevent the critical secondary processing step which occurs on the surface of the extracellular merozoite at around the time of erythrocyte invasion. Certain other anti-MSP-119 mAbs, which themselves inhibit neither erythrocyte invasion nor MSP-1 secondary processing, block the processing-inhibitory activity of the first group of antibodies and are termed blocking antibodies. We have now directly quantitated antibody-mediated inhibition of MSP-1 secondary processing and invasion, and the effects on this of blocking antibodies. We show that blocking antibodies function by competing with the binding of processing-inhibitory antibodies to their epitopes on the merozoite. Polyclonal rabbit antibodies specific for certain MSP-1 sequences outside of MSP-119 also act as blocking antibodies. Most significantly, affinity-purified, naturally acquired human antibodies specific for epitopes within the NH2-terminal 83-kD domain of MSP-1 very effectively block the processing-inhibitory activity of the anti-MSP-119 mAb 12.8. The presence of these blocking antibodies also completely abrogates the inhibitory effect of mAb 12.8 on erythrocyte invasion by the parasite in vitro. Blocking antibodies therefore (a) are part of the human response to malarial infection; (b) can be induced by MSP-1 structures unrelated to the MSP-119 target of processing-inhibitory antibodies; and (c) have the potential to abolish protection mediated by anti-MSP-119 antibodies. Our results suggest that an effective MSP-119-based falciparum malaria vaccine should aim to induce an antibody response that prevents MSP-1 processing on the merozoite surface.