遺伝子/環境誘発コレステロール欠乏に起因する、手足、性器、CNS、および顔面奇形

コレステロール欠損変異マウスをコレステロール合成阻害剤（BM 15.766）で処理することにより生成される低コレステロールレベル（BM 15.766）は、妊娠4〜7日目にスミスレムリオピッツ症候群（SLOS）の奇形と一致する奇形をもたらしました。軽度の影響を受けた妊娠12日目のマウス胚の顔の異常には、小さな鼻と長い上唇が含まれていました。より深刻な影響を受けた胚では、顔面と前脳の異常はホロプロセンファリーを代表しています。さらに、中脳および後脳の異常が観察され、地峡のレベルでの脳扁桃の狭窄が含まれ、小脳虫の臓器前駆細胞の明らかな欠如が含まれていました。以前は実験動物のコレステロール欠乏症に直接関係していませんでしたが、この多因子ベースのコレステロール欠乏症モデルでは、四肢および外生殖器欠損が顕著な結果でした。この研究の結果は、初期胚発生におけるコレステロールの重要な役割を支持する新しい証拠を提供し、この役割にはソニックヘッジホッグ（SHH）シグナル伝達などの特定の遺伝子産物の機能が関与し、SLOの特徴的な奇形のいくつかの病因の説明。

Low cholesterol levels produced by treating cholesterol deficient mutant mice with a cholesterol synthesis inhibitor (BM 15.766) between days 4 to 7 of pregnancy resulted in malformations consistent with those in the Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS). Facial anomalies in mildly affected gestational day 12 mouse embryos included a small nose and long upper lip; in more severely affected embryos, the facial and forebrain anomalies are representative of holoprosencephaly. Additionally, abnormalities of the mid- and hind-brain were observed and included stenosis of the cerebral aqueduct at the level of the isthmus and apparent absence of the organ progenitor for the cerebellar vermis. Although not previously directly linked to cholesterol deficiency in experimental animals, limb and external genital defects were a notable outcome in this multifactorially-based cholesterol deficiency model. The results of this study provide new evidence supporting an important role for cholesterol in early embryonic development, provide additional support for the hypothesis that this role may involve the function of specific gene products, such as sonic hedgehog (shh) signaling protein, and provide a description of the pathogenesis of some of the characteristic malformations in SLOS.