がん細胞の異常な解糖代謝：II型ヘキソキナーゼの重要な役割につながる、遺伝的、転写的、翻訳後、および突然変異イベントの顕著な調整

今世紀の3分の2以上にわたり、癌細胞の最も一般的で深遠な表現型の1つは、グルコースを高速で活用し、異化する傾向であることを知っています。多くの癌のこの一般的な生化学的署名、特に不十分に分化して急速に増殖している癌は、最近まで「代謝の謎」のままでした。しかし、生物科学の多くの進歩がこの問題に適用されているため、癌細胞は異常な代謝挙動を維持する際の分子戦略を明らかにし始めました。具体的には、私たちの研究室で過去20年間にわたって行われた研究は、ヘキソキナーゼ、特にタイプIIアイソフォームが急速に成長する腫瘍の高いグルコース異論率を開始および維持する上で重要な役割を果たすことを示しています。この酵素は、入っているグルコースをグルコース-6-リン酸に変換し、解糖経路の初期リン酸化中間体、および多くの細胞「ビルディングブロック」の重要な前駆体です。遺伝的レベルでは、腫瘍細胞は最初に遺伝子コピー数をII型ヘキソキナーゼの遺伝子コピー数を増加させることにより代謝的に適応します。酵素の遺伝子プロモーターは、腫瘍細胞内で活性化されるシグナル伝達カスケードに対する広い乱交を示しています。グルコース、インスリン、低酸素「低酸素」条件、およびホルボールエステルによって活性化され、そのすべてが転写速度を高めます。また、腫瘍細胞は腫瘍抑制因子p53を使用します。これは、通常、変異によって修飾され、細胞周期コントロールを衰弱させ、ヘキソキナーゼ遺伝子転写をさらに活性化します。これにより、ミトコンドリアポリンに結合する酵素の両方のレベルが高くなり、ミトコンドリア生成ATPへの優先的なアクセスが得られ、製品阻害とタンパク質分解に対する感受性が低下します。重要なことに、これらの複数の戦略はすべて協力して、腫瘍細胞が急速な増殖と延長生存と互換性のある代謝戦略を開発できるようにすることです。

For more than two-thirds of this century we have known that one of the most common and profound phenotypes of cancer cells is their propensity to utilize and catabolize glucose at high rates. This common biochemical signature of many cancers, particularly those that are poorly differentiated and proliferate rapidly, has remained until recently a "metabolic enigma." However, with many advances in the biological sciences having been applied to this problem, cancer cells have begun to reveal their molecular strategies in maintaining an aberrant metabolic behavior. Specifically, studies performed over the past two decades in our laboratory demonstrate that hexokinase, particularly the Type II isoform, plays a critical role in initiating and maintaining the high glucose catabolic rates of rapidly growing tumors. This enzyme converts the incoming glucose to glucose-6-phosphate, the initial phosphorylated intermediate of the glycolytic pathway and an important precursor of many cellular "building blocks." At the genetic level the tumor cell adapts metabolically by first increasing the gene copy number of Type II hexokinase. The enzyme's gene promoter, in turn, shows a wide promiscuity toward the signal transduction cascades active within tumor cells. It is activated by glucose, insulin, low oxygen "hypoxic" conditions, and phorbol esters, all of which enhance the rate of transcription. Also, the tumor cell uses the tumor suppressor p53, which is usually modified by mutations to debilitate cell cycle controls, to further activate hexokinase gene transcription. This results in both enhanced levels of the enzyme, which binds to mitochondrial porins thus gaining preferential access to mitochondrially generated ATP, and in a decreased susceptibility to product inhibition and proteolytic degradation. Significantly, these multiple strategies all work together to enable tumor cells to develop a metabolic strategy compatible with rapid proliferation and prolonged survival.