Enediyne抗腫瘍抗生物質による新規共有薬物およびMiddot; DNA interstrand架橋と単層の形成のメカニズム

強力なエディエイン抗腫瘍抗生物質C1027は、嫌気性条件下で新規DNA鎖間架橋と薬物単層を誘導することが以前に報告されています[Xu et al。（1997）J。Am。化学。Soc。119、1133-1134]。本研究では、これらの嫌気性DNA病変の形成のメカニズムを調査しました。好気性反応と同様に、活性化された薬物の変形種は、それぞれA1、A2、およびA3ヌクレオチドのC4 '、C1'、およびC5 '位置から水素原子を抽象化することにより、嫌気性DNA損傷を開始することがわかりました。最も好ましい5'GTTA1T/5'ATA2A3C結合シーケンス。酸化を受けることができない新しく生成されたデオキシリボシルラジカルは、アクティブ化されたエネディンコアの近くの不飽和リングシステムに戻る可能性が高いことが提案されており、鎖間架橋の形成を誘発し、A1からA2またはA1に接続するか、またはA3に接続します。主にA2またはA3上の薬物単層。同様の反応条件下でのネオカルジノスタチンやカリチャアミシンgamma1iなど、他のエネディンとの比較研究は、嫌気性反応プロセスが速度論的に競争力のあるものであることを示しています。溶媒やチオールなどのソース。C1027は主に鎖間架橋を生成するのに対し、ネオカルジノスタチンによって生成された嫌気性病変のほとんどは薬物単位であることがわかった。Calicheamicin gamma1iは、両方の病変の生成において効率が低いことがわかりました。Enediyne抗腫瘍抗生物質によって誘発される嫌気性DNA病変は、相対的な嫌気性条件が有する大きな腫瘍の中央領域における強力な細胞毒性に重要な意味を持つ可能性があります。

The potent enediyne antitumor antibiotic C1027 has been previously reported to induce novel DNA interstrand cross-links and drug monoadducts under anaerobic conditions [Xu et al. (1997) J. Am. Chem. Soc. 119, 1133-1134]. In the present study, we explored the mechanism of formation of these anaerobic DNA lesions. We found that, similar to the aerobic reaction, the diradical species of the activated drug initiates anaerobic DNA damage by abstracting hydrogen atoms from the C4', C1', and C5' positions of the A1, A2, and A3 nucleotides, respectively, in the most preferred 5'GTTA1T/5'ATA2A3C binding sequence. It is proposed that the newly generated deoxyribosyl radicals, which cannot undergo oxidation, likely add back onto the nearby unsaturated ring system of the postactivated enediyne core, inducing the formation of interstrand cross-links, connecting either A1 to A2 or A1 to A3, or drug monoadducts mainly on A2 or A3. Comparative studies with other enediynes, such as neocarzinostatin and calicheamicin gamma1I under similar reaction conditions indicate that the anaerobic reaction process is a kinetically competitive one, depending on the proximity of the drug unsaturated ring system or dioxygen to the sugar radicals and their quenching by other hydrogen sources such as solvent or thiols. It was found that C1027 mainly generates interstrand cross-links, whereas most of the anaerobic lesions produced by neocarzinostatin are drug monoadducts. Calicheamicin gamma1I was found to be less efficient in producing both lesions. The anaerobic DNA lesions induced by enediyne antitumor antibiotics may have important implications for their potent cytotoxicity in the central regions of large tumors, where relative anaerobic conditions prevail.