オピオイドがGABAを介した神経伝達をどのように阻害するか

中脳領域の周囲灰色（PAG）には、オピオイド受容体と内因性オピオイドが豊富で、中枢神経系の鎮痛作用の主要な標的です。PAGに対するオピオイドの鎮痛効果は、下降抗侵害受容経路の一部を形成するニューロンに対する神経伝達物質GABA（ガンマアミノ酪酸）の抑制的影響を抑制することにより、作用することが提案されています。オピオイドは、シナプス前神経伝達物質放出の確率を低減することにより、PAGおよび他の脳領域におけるGABAを介した（GABA作動性）シナプス伝達を阻害しますが、関与するメカニズムは不確実なままです。ここでは、PAGにおけるGABA作動性シナプス電流のオピオイド阻害は、シナプス前の電圧依存性カリウムコンダクタンスによって制御されることを報告します。GABA作動性シナプス前末端のMUタイプのオピオイド受容体は、ホスホリパーゼA2、アラキドン酸、および12リポキシゲナーゼを含む経路によってこのカリウムコンダクタンスに特異的に結合されています。さらに、GABA作動性シナプス伝達のオピオイド阻害は、おそらく12リポキシゲナーゼ生成物への変換に利用できるため、おそらくより多くのアラキドン酸が利用可能であるため、酵素シクロオキシゲナーゼと5-リポキシゲナーゼの阻害剤によって増強されます。これらのメカニズムは、PAGにおけるシクロオキシゲナーゼ阻害剤の鎮痛作用とオピオイドとの相乗作用を説明しています。

The midbrain region periaqueductal grey (PAG) is rich in opioid receptors and endogenous opioids and is a major target of analgesic action in the central nervous system. It has been proposed that the analgesic effect of opioids on the PAG works by suppressing the inhibitory influence of the neurotransmitter GABA (gamma-aminobutyric acid) on neurons that form part of a descending antinociceptive pathway. Opioids inhibit GABA-mediated (GABAergic) synaptic transmission in the PAG and other brain regions by reducing the probability of presynaptic neurotransmitter release, but the mechanisms involved remain uncertain. Here we report that opioid inhibition of GABAergic synaptic currents in the PAG is controlled by a presynaptic voltage-dependent potassium conductance. Opioid receptors of the mu type in GABAergic presynaptic terminals are specifically coupled to this potassium conductance by a pathway involving phospholipase A2, arachidonic acid and 12-lipoxygenase. Furthermore, opioid inhibition of GABAergic synaptic transmission is potentiated by inhibitors of the enzymes cyclooxygenase and 5-lipoxygenase, presumably because more arachidonic acid is available for conversion to 12-lipoxygenase products. These mechanisms account for the analgesic action of cyclooxygenase inhibitors in the PAG and their synergism with opioids.