BCR/ABL誘発性白血病形成は、Hef1のリン酸化とCRKLとの関連を引き起こす

BCR/ABLは、フィラデルフィア染色体陽性白血病の発症に責任があると考えられています。トランスジェニックマウスなどの実験的な動物モデルは、BCR/ABLが白血病形成を誘導できることを明確に実証しています。アダプター分子CRKLは、規制緩和されたBCR/ABLチロシンキナーゼのin vivo基質であり、他のシグナル伝達タンパク質との分子リンクとして機能します。SH3ドメインを介してBCR/ABLとin vivoに関連付けられている間、CRKLは他のチロシンリン酸化タンパク質とそのSH2ドメインを介して同時に相互作用できます。ここでは、P190BCR/ABLトランスジェニックマウスの白血病組織におけるCRKL SH2ドメインに特異的に結合する約110 kDaの分子量を持つ顕著にチロシンリン酸化タンパク質の同定を報告します。これらのタンパク質は、p130（CAS）に関連するHef1/Cas-Lと同一であることを実証します。P130（cas）ではなく、プロトン腫瘍性タンパク質P120（CBL）およびHEF1（CAS）ではなく、P190BCR/ABL発現白血病細胞のチロシンでリン酸化され、CRKLを含む複合体で発見され、P190BCR/ABL白血病のタンパク質複合体の存在を示しています。P190BCR/ABL、CRKL、およびHEF1またはP120（CBL）。これは、CRKLがBCR/ABLとダウンストリームエフェクターの間のメディエーターとして機能するモデルをサポートします。Hef1はBeta1-Integrinシグナル伝達経路に関与しているため、我々の研究は、BCR/ABLが通常のBeta1-Integrinシグナル伝達を特に妨害できることを示しています。

BCR/ABL is considered responsible for the development of Philadelphia chromosome-positive leukemia. Experimental animal models, such as transgenic mice, have demonstrated unambiguously that Bcr/Abl is capable of inducing leukemogenesis. The adaptor molecule Crkl is a major in vivo substrate of the deregulated Bcr/Abl tyrosine kinase and functions as a molecular link with other signaling proteins. While associated in vivo with Bcr/Abl through its SH3 domain, Crkl can interact simultaneously via its SH2 domain with other tyrosine-phosphorylated proteins. Here we report the identification of prominently tyrosine-phosphorylated proteins with a molecular mass of approximately 110 kDa, which bind specifically to the Crkl SH2 domain in leukemic tissues of P190BCR/ABL transgenic mice. We demonstrate that these proteins are identical to Hef1/Cas-L, which is related to p130(Cas). The proto-oncoprotein p120(Cbl) and Hef1, but not p130(Cas), were detectably phosphorylated on tyrosine in P190Bcr/Abl-expressing leukemic cells and were found in complex with Crkl, showing the existence of protein complexes in P190Bcr/Abl leukemic cells, consisting of P190Bcr/Abl, Crkl, and Hef1 or p120(Cbl). This supports a model in which Crkl acts as mediator between Bcr/Abl and downstream effectors. Since Hef1 is involved in the beta1-integrin signaling pathway, our study demonstrates that Bcr/Abl could specifically interfere with normal beta1-integrin signaling.