CCケモカインI-309は、多様なHIV-1株によってCCR8依存性感染を阻害します

既知の受容体配列に基づいたケモカイン受容体モデルを使用して、7つの膜貫通ドメインGタンパク質スーパーファミリーのいくつかのメンバーを潜在的なケモカイン受容体として特定しました。最近、CCケモカインI-309の受容体であることが示されているOrphan受容体Chemr1は、私たちのモデルで非常に高いスコアを獲得しました。他の多くのケモカインではなく、I-309がCCR8を発現する細胞に一時的なCa2+フラックスを誘導できることを確認しました。さらに、ヒト赤血球血症細胞株K562は、このケモカインに対して用量反応的に走化性的に反応しました。いくつかのケモカイン受容体がHIV-1感染の補助薬として必要であることが示されているため、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）がCCR8を効率的に利用できるかどうかを尋ねました。ここでは、CCR8受容体が多様なT細胞熱帯、デュアルトロピック、およびマクロファージトロピックHIV-1株のcoreceptorとして機能し、I-309がHIV-1エンベロープ媒介細胞セルの強力な阻害剤であることを示しています。融合とウイルス感染。さらに、フローサイトメトリーと免疫組織化学により、CCR8、THP-1細胞、HL-60細胞、およびヒトモノサイトを安定して発現するU-87 mg細胞と交差するCCR8受容体アミノ末端ペプチドに対して生成された抗体が標的細胞であることを示しています。in vivoでのHIV-1感染性。

Using a chemokine receptor model based on known receptor sequences, we identified several members of the seven transmembrane domain G-protein superfamily as potential chemokine receptors. The orphan receptor ChemR1, which has recently been shown to be a receptor for the CC chemokine I-309, scored very high in our model. We have confirmed that I-309, but not a number of other chemokines, can induce a transient Ca2+ flux in cells expressing CCR8. In addition, the human erythroleukemic cell line K562 responded chemotactically in a dose-responsive manner to this chemokine. Since several chemokine receptors have been shown to be required as coreceptors for HIV-1 infection, we asked whether human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) could efficiently utilize CCR8. Here we show that the CCR8 receptor can serve as a coreceptor for diverse T-cell tropic, dual-tropic, and macrophage-tropic HIV-1 strains and that I-309 was a potent inhibitor of HIV-1 envelope-mediated cell-cell fusion and virus infection. Furthermore, we show by flow cytometry and immunohistochemistry that antibodies generated against the CCR8 receptor amino-terminal peptide cross-reacted with U-87 MG cells stably expressing CCR8, THP-1 cells, HL-60 cells, and human monocytes, a target cell for HIV-1 infectivity in vivo.