CCR5遺伝子の2つの別々の遺伝的変異の組み合わせによって付与されるHIV-1耐性表現型

背景：HIV-1への複数の曝露にもかかわらず、一部の個人は感染していないままであり、末梢血の単核細胞（PBMC）は、原発性HIV-1分離株による生体内感染に耐性があります。このような耐性は、C-Cケモカイン受容体遺伝子CCR5のホモ接合32塩基対の欠失（Delta 32）と関連しています。HIV-1感染に対する耐性に関連する可能性のあるCCR5遺伝子の他の変異を調べました。 方法：我々は、血清陽性パートナーとの保護されていない性交を頻繁に使用した18人の男性のウイルス侵入の主要なcore受容体としてCCR5を使用するHIV-1分離株によるPBMCのビトロ感染に対する感受性を評価しました。また、CCR5対立遺伝子の遺伝子型分析も行いました。露出していないが感染していない18人の男性（EXU2と呼ばれる）の1人は、CCR5依存性ウイルスによる生体内感染に対する総抵抗性を示し、CCR5 Delta 32対立遺伝子と単一点変異を運ぶことがわかった（T->a）他の対立遺伝子の位置303で。CCR5変異がEXU2のファミリーに限定されているか、一般集団に存在していたかを調べるために、EXU2の父と姉妹、およびHIV-1にさらされていない209人の健康な献血者でCCR5遺伝子型の遺伝分析を行いました。 調査結果：EXU2で見つかったM303変異により、早期の停止コドンが導入され、機能性corepeptorの発現が妨げられました。家族の研究は、M303変異体対立遺伝子が単一のメンデル特性として継承されていることを明らかにしました。遺伝子型分析により、209人の健康な献血者のうち3人が変異対立遺伝子にとってヘテロ接合体であることが示されました。 解釈：一般集団に存在する新しいCCR5遺伝子変異を特徴付けます。これは、異常な対立遺伝子からの機能的コレセプターの発現を防ぎ、DELTA 32 CCR5変異体遺伝子に関連する場合、HIV-1感染に対する耐性を付与します。

BACKGROUND: Despite multiple exposures to HIV-1, some individuals remain uninfected, and their peripheral-blood mononuclear cells (PBMC) are resistant to in-vitro infection by primary HIV-1 isolates. Such resistance has been associated with a homozygous 32-base-pair deletion (delta 32) in the C-C chemokine receptor gene CCR5. We examined other mutations of the CCR5 gene that could be associated with resistance to HIV-1 infection. METHODS: We assessed the susceptibility of PBMC to in-vitro infection by HIV-1 isolates that use the CCR5 as the major coreceptor for viral entry in 18 men who had frequent unprotected sexual intercourse with a seropositive partner. We also did genotypic analysis of CCR5 alleles. One of the 18 exposed but uninfected men (who we refer to as ExU2) showed total resistance to in-vitro infection by CCR5-dependent viruses, and was found to carry a CCR5 delta 32 allele and a single point mutation (T-->A) at position 303 on the other allele. To find out whether the CCR5 mutation was restricted to ExU2's family or existed in the general population, we did genetic analyses of the CCR5 genotype in ExU2's father and sister and also in 209 healthy blood donors who were not exposed to HIV-1. FINDINGS: The m303 mutation found in ExU2 introduced a premature stop codon and prevented the expression of a functional coreceptor. The family studies revealed that the m303 mutant allele was inherited as a single mendelian trait. Genotype analysis showed that three of the 209 healthy blood donors were heterozygous for the mutant allele. INTERPRETATION: We characterise a new CCR5 gene mutation, present in the general population, that prevents expression of functional coreceptors from the abnormal allele and confers resistance to HIV-1 infection when associated to the delta 32 CCR5 mutant gene.