ペルオキシソーム増殖因子は、ヒト肝臓における受容体α発現を活性化しました

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（PPAR）は、いくつかのペルオキシソームおよびミクロソマル酵素とペルオキシソームの増殖をコードする遺伝子のペルオキシソーム増殖因子依存性転写活性化を媒介するステロイド/ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーです。ヒトの肝臓は、マウスで見られるペルオキシソーム増殖因子の病理学的効果に抵抗性です。RNase保護アッセイの使用により、肝臓PPARアルファmRNAとベータアクチンmRNAの比は、マウスで観察されたものよりもヒトで1桁低いことがわかりました。さらに、代替RNAスプライシングの結果としてエクソン6がないために機能的なPPARをコードしないPPARアルファのヒトcDNAの分離は、このプロセスもPPARアルファの発現を減少させる可能性があることを示唆しています。総RNAのRNase保護分析により、検査された10個のヒト肝臓サンプルすべての有意なレベルでエクソン6を欠くスプライスバリアントの存在が明らかになりました。CYP4A6-Zペルオキシソーム増殖因子応答要素とPPARアルファに特異的な抗血清を使用したスーパーシフト分析により、マウス肝臓溶解物では容易に検出可能な量のPPARアルファDNA結合活性が明らかになりましたが、ヒト肝溶解物には10倍低い量のPPARアルファDNA結合活性が含まれていました。マウス溶解物とは対照的に、ヒト溶解物におけるPPARアルファ結合の量は、一般に他の正体不明のタンパク質の量よりも少なかった。これらの結果は、ヒトは機能性受容体のコーディングポテンシャルを保持しているが、肝臓でのPPARアルファ発現の低レベルは、ペルオキシソーム増殖因子応答要素に結合する他のタンパク質と効果的に競合するには不十分である可能性があることを示唆しています。

The peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPAR) is a member of the steroid/hormone receptor superfamily that mediates the peroxisome proliferator-dependent transcriptional activation of genes encoding several peroxisomal and microsomal enzymes as well as peroxisome proliferation. Human liver is refractory to the pathological effects of peroxisome proliferators that are seen in mice. With the use of RNase protection assays, the ratio of hepatic PPAR alpha mRNA to beta-actin mRNA was found to be 1 order of magnitude lower in humans than that observed in mice. In addition, the isolation of human cDNA for PPAR alpha that does not encode a functional PPAR because it lacks exon 6 as a result of alternate RNA splicing suggested that this process might also diminish the expression of PPAR alpha. RNase protection analysis of total RNA revealed the presence of splice variants lacking exon 6 at significant levels in all 10 human liver samples examined. Supershift analysis using the CYP4A6-Z peroxisome proliferator response element and antisera specific for PPAR alpha revealed easily detectable amounts of PPAR alpha DNA binding activity in mouse liver lysates, whereas human liver lysates contained > 10-fold lower amounts of PPAR alpha DNA binding activity. In contrast to mouse lysates, the amount of PPAR alpha binding in human lysates was generally less than that of other unidentified proteins. These results suggest that although humans retain the coding potential for a functional receptor, the low levels of PPAR alpha expression in liver may be insufficient to compete effectively with other proteins that bind to peroxisome proliferator response elements.