胆汁酸合成の調節

胆汁酸は、コレステロールの廃棄とビタミンと脂肪の吸収に必要な重要な生理学的剤です。胆汁酸は、肝臓のコレステロールから合成されます。胆汁酸の腸肝循環は非常に効率的であり、脂質吸収と分泌、および胆汁酸生合成とコレステロール恒常性の調節において重要な生理学的役割を果たします。コレステロールの胆汁酸への変換には、15種類の酵素ステップが必要です。4つのシトクロムP450酵素は、胆汁酸生合成において重要な役割を果たします。古典的な胆汁酸生合成経路は、ステロール環の修飾から始まり、その後、ほとんどの種の主要な胆汁酸であるチョリ酸（CA）とシェノデオキシコール酸（CDCA）を合成するためのサイド鎖切断反応が続きます。この経路での最初の速度制限酵素は、コレステロール7アルファ - ヒドロキシラーゼ、ミクロソームシトクロムP450、CYP7Aです。チョリ酸の合成には、別のミクロソームシトクロムP450ステロール12アルファヒドロキシラーゼ（CYP12）が必要です。ミトコンドリアシトクロムP450ステロール27-ヒドロキシラーゼ（CYP27）はステロール側鎖酸化を触媒し、C27ステロールをC24胆汁酸に変換します。代替の胆汁酸生合成経路（酸性）はしばらくの間知られていますが、最近になって多くの注目を集めています。この経路では、側鎖酸化はステロール環の修飾に先行します。ミトコンドリアステロール27-ヒドロキシラーゼ（CYP27）は、最初の反応を触媒し、続いてミクロソームオキシステロール7アルファヒドロキシラーゼ（CYP7B）によって触媒された7アルファヒドロキシル化が続きます。経路におけるこれらの主要な酵素の精製とクローニングの最近の進歩により、胆汁酸合成の調節の分子基盤と代替経路の生理学的役割をよりよく理解することができました。

Bile acids are important physiological agents required for disposal of cholesterol and absorption of vitamins and fats. Bile acids are synthesized from cholesterol in the liver. Enterohepatic circulation of bile acids is very efficient and plays an important physiological role in lipid absorption and secretion, and regulation of bile acid biosynthesis and cholesterol homeostasis. Conversion of cholesterol to bile acids requires 15 different enzymatic steps. Four cytochrome P450 enzymes play important roles in bile acid biosynthesis. The classic bile acid biosynthesis pathway starts with modification of the sterol ring and followed by side chain cleavage reactions to synthesize cholic acid (CA) and chenodeoxycholic acid (CDCA), the primary bile acids in most species. The first and rate-limiting enzyme in this pathway is cholesterol 7alpha -hydroxylase, a microsomal cytochrome P450, CYP7A. Another microsomal cytochrome P450 sterol 12alpha-hydroxylase (CYP12) is required for the synthesis of cholic acid. Mitochondrial cytochrome P450 sterol 27-hydroxylase (CYP27) catalyzes sterol side chain oxidation to convert C27 sterol to C24 bile acids. An alternative bile acid biosynthesis pathway (acidic) has been known for sometime but only recently has attracted much attention. In this pathway, side chain oxidation precedes modification of the sterol ring. Mitochondrial sterol 27-hydroxylase (CYP27) catalyzes the first reaction and followed by 7alpha-hydroxylation catalyzed by a microsomal oxysterol 7alpha-hydroxylase (CYP7B). Recent advances in purification and cloning of these major enzymes in the pathways have led to better understanding the molecular basis of regulation of bile acid synthesis and physiological role of the alternative pathways.