非常に強力かつ選択的なカテプシンB阻害剤としての基質/プロペプチド由来エンドエポキシシニルペプチド

プロカテプシンBのプロペプチド部分の抗基質結合モードに関する最近の情報と、カテプシンBのサブサイトへのエポキシシシニル - ジペプチドカルボキシル酸エポキシシニル - ジペプチドカルボン酸塩の十分に確立された基質様結合に関する最近の情報に基づいて、新しいエンドトラントランス - エポキシソッチシニルペプチドが合成されました。P1'-P2 '基質位置のジペプチド部分Leu-pro-OHと、抗副基地配向のP2-P4位置のトリペプチド部分（プロペプチドの配列部分46-48）が含まれています。明確な（2S、3S）構成により、この新しいトランスエポキシシシニルペプチド誘導体は、最も強力な阻害剤を表す1,520,000 m（-1）の見かけの2次速度定数でカテプシンBを阻害することがわかりました。E-64由来の化合物の間。逆に、（2R、3R）ジアステレオマーは、阻害効力が著しく低いことを示しました。この観察結果は、Sサブサイトでの阻害剤/酵素相互作用が（2S、3S）とS 'サブサイトでの（2R、3R）構成によってサブサイトでの逆相互作用によって好まれるという以前の発見と完全に一致しています。

Based on recent information about the anti-substrate binding mode of the propeptide portion of procathepsin B and the well established substrate-like binding of epoxysuccinyl-dipeptide carboxylates to the S' subsites of cathepsin B a new endo-trans-epoxysuccinyl peptide was synthesized that contains the dipeptide moiety Leu-Pro-OH for the P1'-P2' substrate positions and the tripeptide moiety Leu-Gly-Gly-OMe (sequence portion 46-48 of the propeptide) for the P2-P4 positions in anti-substrate orientation. With an unequivocal (2S,3S) configuration this new trans-epoxysuccinyl peptide derivative was found to inhibit cathepsin B with an apparent second-order rate constant of 1,520,000 M(-1) s(-1) which represents so far the most potent inhibitor among E-64-derived compounds. Conversely, the (2R,3R) diastereomer exhibited a significantly lower inhibition potency. This observation fully agrees with our previous findings that inhibitor/enzyme interactions at the S subsites are favored by the (2S,3S) and reverse interactions at the S' subsites by the (2R,3R) configuration of the trans-epoxysuccinyl moiety.