口頭で活動的な成長ホルモンのセクレクターゴーグであるMK-677は、食事誘発性異化を逆転させます

GHによる食事誘発性窒素バランスの逆転は、異化患者におけるGH治療の治療的役割の可能性を示唆しています。二重盲検、無作為化、プラセボ対照、2期間のクロスオーバー研究は、GHリリースペプチドの経口活性非ペプチド模倣であるMK-677が食事誘発性タンパク質の異化を逆転させることができるかどうかを調査するために設計されました。8人の健康なボランティア（24〜39歳）は、14日間の2つの期間、カロリーに制限されていました（18 kcal/kg.day）。各食事期間の最後の7日間、被験者は口頭MK-677 25 mgまたはプラセボを1日1回受けました。期間の間に14〜21日間のウォッシュアウト間隔がありました。カロリー制限の最初の週（食事だけ）の間、毎日の窒素損失は両方の治療群で類似していた（平均+/- SE; MK-677グループ-2.67 +/- 0.40 g/日vs.プラセボグループ-2.83 +//-0.26 g/日）。2週目（食事と研究薬）の間、平均1日の窒素バランスは、プラセボ群で-1.48 +/- 0.21 g/日と比較して、MK-677治療グループで0.31 +/- 0.21 g/日でした（P <0.01）。MK-677治療の7日間にわたって統合された窒素バランスの改善。曲線下の面積8-14日の窒素バランス応答は、MK-677で+2.69 +/- 5.0（SE）であり、プラセボの場合は-8.97 +/- 5.26 G.day（P <0.001）でした。MK-677は、単回投与後（治療の1日目）後に55.9 +/- 31.7マイクログラム/LのピークGH応答を生成しました。（1日目）および約7マイクログラム/L（治療7日目）。最初の7日間のカロリー制限に続いて、インスリン様成長因子-I（IGF-I）は、MK-677グループで232 +/- 25から186 +/- 19 ng/mlに減少し、236 +/- 19から減少しました。プラセボ群で174 +/- 23 ng/mlに。平均IGF-I濃度は、プラセボ（P <0.01）で188 +/- 19 ng/mlと比較して、MK-677の間に大幅に増加しました（治療の最後の5日間の平均）。MK-677治療とプラセボ治療の間に、IGF結合タンパク質-2に有意な差は見られませんでした。ただし、MK-677治療の最後の5日間のIGF結合タンパク質-3の平均も、プラセボ2604 +/- 253 Ng/と比較して、3273 +/- 330 ng/ml（平均+/- se）に有意に増加しました。ML（P <0.01）。7日間のプラセボと比較して、7日間のMK-677投与後、血清コルチゾールもPRL応答も有意に大きくありませんでした。MK-677（25 mg）は一般に忍容性が高く、臨床的に有意な不利な経験はありませんでした。結論として、MK-677は食事誘発性の窒素浪費を逆転させ、特定の急性または慢性疾患の状態のために異化した患者でこれらの短期的な同化効果が維持される場合、異化症状の治療に役立つ可能性があることを示唆しています。

The reversal of diet-induced negative nitrogen balance by GH suggests a possible therapeutic role for GH treatment in catabolic patients. A double-blind, randomized, placebo-controlled, two-period cross-over study was designed to investigate whether MK-677, an orally active nonpeptide mimic of GH-releasing peptide, can reverse diet-induced protein catabolism. Eight healthy volunteers (ages 24-39 yr) were calorically restricted (18 kcal/kg.day) for two 14-day periods. During the last 7 days of each diet period, subjects received either oral MK-677 25 mg or placebo once daily. There was a 14- to 21-day washout interval between periods. During the first week of caloric restriction (i.e. diet alone), daily nitrogen losses were similar for both treatment groups (mean +/- SE; MK-677 group -2.67 +/- 0.40 g/day vs. placebo group -2.83 +/- 0.26 g/day). During the second week (diet and study drug), mean daily nitrogen balance was 0.31 +/- 0.21 g/day in the MK-677 treatment group compared with -1.48 +/- 0.21 g/day in the placebo group (P < 0.01). MK-677 improved nitrogen balance integrated over the 7 days of treatment; area under the curve day 8-14 nitrogen balance response was +2.69 +/- 5.0 (SE) for MK-677 and -8.97 +/- 5.26 g.day for placebo (P < 0.001). MK-677 produced a peak GH response of 55.9 +/- 31.7 micrograms/L after single dose (day 1 of treatment) and 22.6 +/- 9.3 micrograms/L after a week of dosing compared with placebo treatment peak GH values of approximately 9 (treatment day 1) and approximately 7 micrograms/L (treatment day 7). Following the initial 7-day caloric restriction, insulin-like growth factor-I (IGF-I) declined from 232 +/- 25 to 186 +/- 19 ng/mL in the MK-677 group and from 236 +/- 19 to 174 +/- 23 ng/mL in the placebo group. Mean IGF-I concentration increased significantly during MK-677 to 264 +/- 31 ng/mL (mean for the last 5 days of treatment) compared with 188 +/- 19 ng/mL with placebo (P < 0.01). No significant difference in IGF binding protein-2 was found between the MK-677 and placebo treatments. However, the mean in IGF binding protein-3 for the last 5 days of MK-677 treatment was also significantly increased to 3273 +/- 330 ng/mL (mean +/- SE) compared with placebo 2604 +/- 253 ng/mL (P < 0.01). Neither the serum cortisol nor the PRL response was significantly greater after 7 days of MK-677 dosing compared with 7 days of placebo. MK-677 (25 mg) was generally well tolerated and without clinically significant adverse experiences. In conclusion, MK-677 reverses diet-induced nitrogen wasting, suggesting that if these short-term anabolic effects are maintained in patients who are catabolic because of certain acute or chronic disease states, it may be useful in treating catabolic conditions.