C-MPLおよびTPOノックアウトマウスの造血欠損

トロンボポエチン（TPO）は、巨核細胞（MEG）および血小板産生の主要な調節です。その受容体であるC-MPLは、サイトカイン受容体スーパーファミリーのメンバーです。この受容体/リガンドペアの生理学的役割に対する主要な洞察は、これら2つの遺伝子の破壊された対立遺伝子を運ぶマウスの研究から来ました。TPOとC-MPLのノックアウトマウスの両方が実行可能ですが、血小板数が90％減少しています。それらの血小板減少症は、前駆細胞数の減少とMEG倍数性の減少によって引き起こされます。しかし、TPOまたはC-MPLの非存在下で生成されたメグと血小板は、形態学的および機能的に正常に見え、in vivoでは、TPOの主な役割は成熟ではなく数を制御することであることを示しています。MEG系統への影響に加えて、TPOは、C-Mpl欠損マウスからの骨髄細胞の再浸透能力の低下によって測定されるように、造血幹細胞にも影響します。最後に、これらの遺伝子標的マウスの分析は、循環TPOレベルが血小板表面に存在するC-MPL受容体に結合することにより血小板腫瘤によって直接調節されるモデルに実質的な証拠を提供しました。このエレガントなフィードバックメカニズムにより、Megakaryocytopoiesisを刺激するために利用可能なTPOの量の厳しい調節が可能になります。

Thrombopoietin (TPO) is the primary regulatory of megakaryocyte (Meg) and platelet production. Its receptor, c-mpl, is a member of the cytokine receptor superfamily. Major insight into the physiological role of this receptor/ligand pair came from the study of mice carrying disrupted alleles of these two genes. Both TPO and c-mpl knockout mice are viable, but have a 90% reduction in platelet counts. Their thrombocytopenia is caused by a reduction in progenitor cell numbers and a decrease in Meg ploidy. However, the Megs and platelets produced in the absence of TPO or c-mpl appear morphologically and functionally normal indicating that, in vivo, the main role of TPO is to control their numbers, rather than their maturation. In addition to its effect on the Meg lineage, TPO also affects hematopoietic stem cells as measured by a reduction of the repopulating capacity of bone marrow cells from c-mpl-deficient mice. Finally, analysis of these gene targeted mice provided substantial evidence to a model where the circulating TPO level is directly regulated by the platelet mass through binding to c-mpl receptors present at the platelet surface. This elegant feedback mechanism allows a tight regulation of the amount of TPO available to stimulate megakaryocytopoiesis.