ダイノルフィンの合理的な設計デルタ受容体の選択性とデルタおよびカッパ受容体の拮抗作用を伴う類似体

ダイノルフィンA-（1-13）-NH2および - （1-11）-NH2（DYN）類似体のGly2の代わりに、Gly2の代わりに1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸（TIC）の置換（1および-11）-NH2（1-11）-NH22）カッパ、デルタ、およびMU受容体、およびカッパ選択性への親和性を低下させました。アナログ[d-ala2、des-gly3] dyn（4）は、デルトルフィン/ダーモルフィンn末端トリペプチドとdynの間のキメラであり、カッパサイトにとっては実質的に非アクティブでしたが、デルタとムーセプターの親和性は本質的に不変のままでした。二重に置換されたアナログ[2 '、6'-ジメチル-L-チロシン（DMT1）-TIT2] Dyn（3）は、Mu-およびKappa-affinitiesは高度な順序であるが、高デルタ関係（Ki = 0.39 nm）を示しましたより少ない（4-5 nm）。ギニアピグイレウムとウサギjejunumの[TIC2] Dynペプチド（1-3）の生物活性は、強力なデルタとカッパ拮抗作用を明らかにしましたが、4のデルタアゴニストの効力はdyに匹敵しました。したがって、カッパアゴニストから拮抗薬への変換は、TIC2残基を含むデルタおよびMU-オピオイドのアゴニストを伴う拮抗薬特性の出現と同様に、TICをDYN類似体に含めると発生しました。

Substitution of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (Tic) in place of Gly2 in dynorphin A-(1-13)-NH2 and -(1-11)-NH2 (DYN) analogues (1 and 2) decreased the affinity to the kappa, delta, and mu receptors, and kappa selectivity. The analogue [D-Ala2, des-Gly3]DYN (4), a chimera between deltorphin/dermorphin N-terminal tripeptide and DYN, was virtually inactive for kappa-sites while the affinities for delta- and mu-receptors remained essentially unchanged. The doubly substituted analogue [2',6'-dimethyl-L-tyrosine (Dmt1)-Tic2]DYN (3) exhibited high delta-affinity (Ki=0.39 nM) while mu- and kappa-affinities were only an order of magnitude less (4-5 nM). Bioactivity of [Tic2]DYN peptides (1-3) on guinea-pig ileum and rabbit jejunum revealed potent delta- and kappa-antagonism, while the delta agonist potency of 4 was comparable to DYN. Thus, conversion from a kappa-agonist to antagonist occurred with the inclusion of Tic into DYN analogues, similar to the appearance of antagonist properties with delta- and mu-opioid agonists containing a Tic2 residue.