健康なボランティアにおけるロサルタン薬物動態に対するエリスロマイシンまたはリファンピンの影響

背景：ロサルタンは、CYP2C9とCYP3A4によって、親化合物よりも高い降圧活性を有する活性代謝物E3174に代謝されます。したがって、代謝プロセスを阻害または誘導する薬剤は、ロサルタンおよびE3174の薬物動態と薬理学的反応を変化させる可能性があります。 目的と方法：10人の健康なボランティアを研究して、ロサルタンおよびE3174の薬物動態に対するCYP3A4阻害と非特異的P450酵素誘導の影響を評価しました。被験者は、毎朝50 mgのロサルタン、ロサルタンと500 mgのエリスロマイシンを1日4回、ロサルタンと300 mgのリファンピン（INN、リファンピシン）を1日2回、6日間分離した3つの1週間の段階を完了しました。各フェーズの8日目に、ロサルタンとE3174の連続血漿濃度が32時間にわたって得られ、定常状態の薬物動態が決定されました。 結果：リファンピンは、ロサルタンの用量（AUC [0-24]）からゼロから24時間後の濃度時間曲線下で領域を35％減少させました（349 +/- 246対225 +/- 130; P = 0.0001）およびE3174のAUC（0-24）を40％減少させました（1336 +/- 445対792 +/- 302; P <0.005）。ロサルタン経口クリアランスは44％増加しました（P = 0.0001）。両方の化合物の半減期値は50％減少しました（P <0.005）。対照的に、エリスロマイシンは、ロサルタンまたはE3174のAUC（0-24）または半減期に有意な影響を与えませんでした。 結論：リファンピンは、ロサルタンとE3174の排除の強力な誘導者です。効果の大きさを考えると、この相互作用は臨床的に有意である可能性があります。エリスロマイシンで観察される最小限の阻害効果に基づいて、CYP3A4はロサルタンからE3174のin vivo代謝において小さな役割を果たすようです。他のアイソザイム、特にCYP2C9のロサルタンおよびE3174の薬物動態への寄与を定義するには、さらなる研究が必要です。

BACKGROUND: Losartan is metabolized by CYP2C9 and CYP3A4 to an active metabolite, E3174, which has greater antihypertensive activity than the parent compound. Coadministered drugs that inhibit or induce metabolic processes may therefore alter the pharmacokinetics and pharmacologic response of losartan and E3174. OBJECTIVE AND METHODS: Ten healthy volunteers were studied to assess the effects of CYP3A4 inhibition and nonspecific P450 enzyme induction on the pharmacokinetics of losartan and E3174. Subjects completed three 1-week phases separated by 6 days: 50 mg losartan every morning, losartan plus 500 mg erythromycin four times a day, and losartan plus 300 mg rifampin (INN, rifampicin) twice a day. On the eighth day of each phase, serial plasma concentrations of losartan and E3174 were obtained over 32 hours and steady-state pharmacokinetics were determined. RESULTS: Rifampin decreased the area under the concentration-time curve from time zero to 24 hours after the dose (AUC[0-24]) of losartan by 35% (349 +/- 246 versus 225 +/- 130; p = 0.0001) and decreased the AUC(0-24) of E3174 by 40% (1336 +/- 445 versus 792 +/- 302; p < 0.005). Losartan oral clearance was increased by 44% (p = 0.0001). The half-life values of both compounds were decreased by 50% (p < 0.005). In contrast, erythromycin did not significantly affect the AUC(0-24) or half-life of either losartan or E3174. CONCLUSIONS: Rifampin is a potent inducer of losartan and E3174 elimination. Given the magnitude of the effect, this interaction is likely to be clinically significant. On the basis of the minimal inhibitory effects observed with erythromycin, CYP3A4 appears to play a minor role in the in vivo metabolism of losartan to E3174. Further studies are needed to define the contribution of other isozymes, particularly CYP2C9, to the pharmacokinetics of losartan and E3174.