腎機能障害のある糖尿病患者におけるグリベンクラミドとその代謝産物の薬物動態学

背景：グリベンクラミド（GB）は、長期にわたる低血糖反応を引き起こす可能性があり、既知の危険因子の1つは腎機能障害です。GBが15時間の末端除去半減期を持つことを実証しました。主な代謝産物は低血糖効果を持っています。いくつかの例外を除いて、腎機能障害のある糖尿病患者における第2世代の硫酸塩に関する詳細な研究が不足しています。したがって、この患者群では、GBおよびその活性代謝産物、4-トランスヒドロキシグリベンクラミド（M1）および3-CIS-ヒドロキシ - グ​​リベンクラミド（M2）の薬物動態を分析しました。 方法：腎機能障害のある11人の糖尿病患者の2つのグループ（IRF、IOHEXOLクリアランス範囲7-42 ml.min（-1）。1.73m（-2））または正常腎機能（NRF、IOHEXOLクリアランス範囲75-140 mL.min（-1）。一晩の断食後、GBの1回の経口投与量を投与しました。血清サンプルと尿の収集は、それぞれ48時間と24時間にわたって取得されました。GB、M1、およびM2の濃度は、敏感で選択的な高性能液体クロマトグラフィーアッセイによって決定されました。 結果：M1（24-85 ng.ml（-1）vs 16-57 ng.ml（-1））、m2（7-22 ng.ml（-1）vs <5-18 ngのピーク血清値。ML（-1））およびM1 + M2（32-100 Ng.ML（-1）対23-76 Ng.ml（-1））はIRFグループで高かった。GBのAUCとCMAXは低く、IRFグループではバイオアベイラビリティ比（CL/F）のクリアランスが高かった。M1のAUCとCMAXはより高く、IRFグループではCL/Fが低かった。IRFグループの尿には、MとM2のはるかに少ない量が排泄されました（24時間で7.2％対26.4％）。GB用量の割合は、代謝産物（Fe（Met）0-24時間）として排出され、0.005〜0.36の範囲であり、Iohexolクリアランスによって測定された腎機能と有意に相関していました。他の薬物動態の違いは見つかりませんでした。 結論：GBのAUC、CMAX、CL/Fの違いは、GB代謝クリアランスを増加させるIRFグループのより高い遊離画分によって説明できます。M1に関する逆の所見は、代謝物が主に腎臓によって排除されるという事実によって説明される場合があります。GBの単回投与後、GB、M1、M2のいずれもIRFを患っている糖尿病患者に蓄積していないように見えました。少量のM1とM2のみが尿中に排泄されたため、これは1つまたは複数の補完的な非腎除去ルートを示しています。代謝性GBの胆汁排泄経路および/または代謝産物と代謝されていないGBの両方の腸肝リサイクルへのシャント。

BACKGROUND: Glibenclamide (Gb) may provoke long-lasting hypoglycaemic reactions, and one of the known risk factors is impaired renal function. We have demonstrated Gb to have a terminal elimination half-life of 15 h, and the main metabolites have a hypoglycaemic effect. With few exceptions, detailed studies on second generation sulphonylureas in diabetics with impaired renal function are lacking. Therefore, we analysed the pharmacokinetics of Gb and its active metabolites, 4-trans-hydroxyglibenclamide (M1) and 3-cis-hydroxy-glibenclamide (M2) in this patient group. METHODS: Two groups of 11 diabetic patients with impaired renal function (IRF, iohexol clearance range 7-42 ml.min(-1) . 1.73 m(-2)) or normal renal function (NRF, iohexol clearance range 75-140 ml.min(-1) . 1.73 m(-2)) were compared. A single oral 7-mg dose of Gb was administered after overnight fasting. Serum samples and urine collections were obtained over 48 h and 24 h, respectively. Concentrations of Gb, M1 and M2 were determined by a sensitive and selective high-performance liquid chromatography assay. RESULTS: Peak serum values of M1 (24-85 ng.ml(-1) vs 16-57 ng.ml(-1)), M2 (7-22 ng.ml(-1) vs <5-18 ng.ml(-1)) and M1 + M2 (32-100 ng.ml(-1) vs 23-76 ng.ml(-1)) were higher in the IRF group. AUC and Cmax of Gb were lower and the clearance to bioavailability ratio (CL/f) was higher in the IRF group. AUC and Cmax of M1 were higher and CL/f lower in the IRF group. Much lower amounts of M and M2 were excreted in the urine in the IRF group (7.2% vs 26.4% in 24 h). The fraction of the Gb dose excreted as metabolites (fe(met) 0-24 h), ranged between 0.005 and 0.36 and correlated significantly with renal function measured by iohexol clearance. No other pharmacokinetic differences were found. CONCLUSION: The differences in AUC, Cmax and CL/f of Gb may be explained by a higher free fraction in the IRF group which would increase Gb metabolic clearance. The inverse findings regarding M1 may be explained by the fact that the metabolites are primarily eliminated by the kidneys. After a single dose of Gb, neither Gb, M1 nor M2 seemed to accumulate in diabetic subjects with IRF. As only small amounts of M1 and M2 were excreted in the urine, this indicates one or several complementary non-renal elimination routes, e.g. shunting of metabolised Gb to the biliary excretion route and/or enterohepatic recycling of both metabolites and unmetabolised Gb.