フォンウィルブランド因子A1ドメインの結晶構造と血小板糖タンパク質IBの結合への影響

Von Willebrand因子（VWF）は、高流量/せん断条件下で血管損傷の部位で露出した下院への血小板接着を媒介する多量体タンパク質です。VWF（VWF-A1）のA1ドメインは、血小板糖タンパク質IB（GPIB）の主要な結合部位を形成します。これは、緊密に調節される相互作用です。ここでは、2.3-A解像度でVWF-A1ドメインの結晶構造を報告します。予想どおり、全体の折り畳みはVWF-A3およびIntegrin Iドメインの折り目と似ています。ただし、構造には、ドメインの下面を包むNおよびC末端アームも含まれています。インテグリンIドメインとは異なり、VWF-A1には金属イオン依存の接着部位モチーフが含まれていません。利用可能な突然変異誘発データの分析は、活性化因子ボトロセチンがヘリックスを含むドメインの右側の面に結合していることを示唆しています。GPIBの可能な結合部位は、ドメインの前面と上面です。構成的GPIB結合につながる自然な突然変異（Von Willebrand IIB疾患）は、下面と末端群の間の界面で異なる部位に集まり、主要なGPIB結合部位の一部を形成するのではなく、調節領域を破壊することを示唆しています。。調節領域からリガンド結合表面への構造的変化を伝播する可能性のある経路について説明します。

von Willebrand Factor (vWF) is a multimeric protein that mediates platelet adhesion to exposed subendothelium at sites of vascular injury under conditions of high flow/shear. The A1 domain of vWF (vWF-A1) forms the principal binding site for platelet glycoprotein Ib (GpIb), an interaction that is tightly regulated. We report here the crystal structure of the vWF-A1 domain at 2.3-A resolution. As expected, the overall fold is similar to that of the vWF-A3 and integrin I domains. However, the structure also contains N- and C-terminal arms that wrap across the lower surface of the domain. Unlike the integrin I domains, vWF-A1 does not contain a metal ion-dependent adhesion site motif. Analysis of the available mutagenesis data suggests that the activator botrocetin binds to the right-hand face of the domain containing helices alpha5 and alpha6. Possible binding sites for GpIb are the front and upper surfaces of the domain. Natural mutations that lead to constitutive GpIb binding (von Willebrand type IIb disease) cluster in a different site, at the interface between the lower surface and the terminal arms, suggesting that they disrupt a regulatory region rather than forming part of the primary GpIb binding site. A possible pathway for propagating structural changes from the regulatory region to the ligand-binding surface is discussed.