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メトトレキサート（MTX）の濃度の増加へのHT-29細胞の適応により、分化した表現型の順次の用量依存性の変化が、最高濃度（0.1および1 mm）で、分化のシフトのシフトを示す分化集団の選択をもたらします。DHFR遺伝子の増幅と一致する腸細胞表現型に分泌される粘液分泌。ここでは、DHFR遺伝子増幅自体が分化のシフトに役割を果たすことはないことを示します。別の説明は、粘液分泌集団内の存在、腸細胞分化にコミットし、より高い濃度のMTXに対する耐性を発達させることができる検出不能な細胞の少数集団の存在です。これは、10ミクロムmTxに耐性のある細胞の集団をクローニングすることで確認されました。19の隔離されたクローンのうち、17が粘液分泌と2つの腸細胞であることがわかりました。これらのクローンのうち9つを0.1 mM mtxに耐性を発達させる能力についてテストしました。腸細胞表現型の1つだけが、このより高い濃度に対する耐性を発達させ、DHFR遺伝子を増幅することがわかった。腸細胞細胞がDHFR遺伝子の増幅を通じてMTX濃度の上昇に対する耐性を発症する能力は、グルコース剥離によって選択された別の腸細胞HT-29集団で実証されました。粘液分泌細胞とは異なり、10ミクロムMTXに耐性のある腸細胞細胞も、チミジル酸シンターゼ遺伝子の増幅なしに発生する5-フルオロウラシルに容易に適応できることが見つかりました。これらの結果を合わせて、結腸癌細胞の腸細胞分化へのコミットメントとMTXおよび5-フルオロウラシルに対する耐性を発達させる能力との間の以前は特徴的ではない関係を強調しています。
メトトレキサート（MTX）の濃度の増加へのHT-29細胞の適応により、分化した表現型の順次の用量依存性の変化が、最高濃度（0.1および1 mm）で、分化のシフトのシフトを示す分化集団の選択をもたらします。DHFR遺伝子の増幅と一致する腸細胞表現型に分泌される粘液分泌。ここでは、DHFR遺伝子増幅自体が分化のシフトに役割を果たすことはないことを示します。別の説明は、粘液分泌集団内の存在、腸細胞分化にコミットし、より高い濃度のMTXに対する耐性を発達させることができる検出不能な細胞の少数集団の存在です。これは、10ミクロムmTxに耐性のある細胞の集団をクローニングすることで確認されました。19の隔離されたクローンのうち、17が粘液分泌と2つの腸細胞であることがわかりました。これらのクローンのうち9つを0.1 mM mtxに耐性を発達させる能力についてテストしました。腸細胞表現型の1つだけが、このより高い濃度に対する耐性を発達させ、DHFR遺伝子を増幅することがわかった。腸細胞細胞がDHFR遺伝子の増幅を通じてMTX濃度の上昇に対する耐性を発症する能力は、グルコース剥離によって選択された別の腸細胞HT-29集団で実証されました。粘液分泌細胞とは異なり、10ミクロムMTXに耐性のある腸細胞細胞も、チミジル酸シンターゼ遺伝子の増幅なしに発生する5-フルオロウラシルに容易に適応できることが見つかりました。これらの結果を合わせて、結腸癌細胞の腸細胞分化へのコミットメントとMTXおよび5-フルオロウラシルに対する耐性を発達させる能力との間の以前は特徴的ではない関係を強調しています。
Adaptation of HT-29 cells to increasing concentrations of methotrexate (MTX) results in the selection of differentiated populations which show sequential dose-dependent changes of their differentiated phenotype with, at the highest concentrations (0.1 and 1 mM), a shift of differentiation from a mucus-secreting to an enterocytic phenotype coinciding with an amplification of the DHFR gene. We show here that DHFR gene amplification itself does not play a role in the shift of differentiation. An alternative explanation is the presence, within the mucus-secreting population, of an undetectable minor population of cells committed to enterocytic differentiation and able to develop resistance to higher concentrations of MTX. This was confirmed by cloning the population of cells resistant to 10 microM MTX. Out of 19 isolated clones, 17 were found to be mucus-secreting and 2 enterocytic. We tested 9 of these clones for their ability to develop resistance to 0.1 mM MTX: only 1 of enterocytic phenotype, was found to develop resistance to this higher concentration and to amplify the DHFR gene. The ability of enterocytic cells to develop resistance to elevated MTX concentration through amplification of the DHFR gene was demonstrated in another enterocytic HT-29 population selected by glucose deprivation. Enterocytic cells resistant to 10 microM MTX were also found, unlike mucus-secreting cells, to be readily adaptable to 5-fluorouracil, this occurring without amplification of the thymidylate synthase gene. Together these results highlight a previously uncharacterized relationship between commitment to enterocytic differentiation of colon-cancer cells and their ability to develop resistance to MTX and 5-fluorouracil.
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