アルファ-2アドレナリン受容体サブタイプのダウンレギュレーション

Gタンパク質共役受容体発現の調節は、生物の生理学において重要であり、受容体タンパク質自体の転換までの遺伝子転写間のいずれかのステップで発生する可能性があります。アゴニスト刺激は、受容体脱感作を引き起こします。これは、アゴニストに対する応答の急速な減少を特徴としています。ダウンレギュレーションは、長期にわたるアゴニスト治療の後にしばしば発生し、受容体密度の減少として現れます。短期脱感作は、受容体Gタンパク質複合体の迅速な（数分で）可逆的な脱共役に続いて、細胞表面からの受容体の隔離および/または内在化に起因します。アゴニストの除去は受容体機能を急速に回復するため、受容体は分解されません。一方、ダウンレギュレーションは、はるかに長い時間コース（数時間から日）を示し、放射性リガンド結合によって決定される受容体密度の減少を特徴としています。アゴニストの除去は、ほとんどの場合に新しい受容体合成が必要であるため、ゆっくりとダウンレギュレーションを逆転させるだけです（1; 2）。受容体のダウンレギュレーションのメカニズムはよく理解されていませんが、受容体の除去速度、受容体の外観の減少、またはその両方が含まれる場合があります。私たちの以前の研究では、アルファ-2アドレナリン受容体サブタイプのダウンレギュレーションを生成するために必要なアゴニストの濃度に有意差が示されています（3; 4）。ここでは、受容体のダウンレギュレーションのメカニズムと分子決定因子と、アルファ-2受容体のダウンレギュレーションのサブタイプ特異的な違いを調査する独自のデータをレビューします。アゴニストによって誘発されるダウンレギュレーションの範囲と時間コースは、受容体サブタイプまたはそれが発現する細胞株に関係なく、同様の方法で発生することがわかります。すべての場合における受容体のダウンレギュレーションのメカニズムは、受容体消失速度の増加です。

The regulation of G protein-coupled receptor expression is important in the physiology of an organism and can occur at any of the steps between gene transcription to turnover of the receptor protein itself. Agonist stimulation causes receptor desensitization, which is characterized by a rapid reduction in response to the agonist. Down-regulation often occurs after prolonged agonist treatment and is manifested as a decrease in receptor density. Short term desensitization results from a rapid (in minutes) and reversible uncoupling of the receptor-G protein complex, followed by sequestration and/or internalization of receptors from the cell surface. Receptors are not degraded as removal of agonist rapidly restores receptor function. Down-regulation, on the other hand, displays a much longer time-course (hours to days) and is characterized by a decrease in receptor density as determined by radioligand binding. Removal of agonist will only slowly reverse down-regulation, because new receptor synthesis is required in most cases (1;2). The mechanism of receptor down-regulation is not well understood, but may include an accelerated rate of removal of receptors, a decrease in the rate of appearance of receptors, or both. Our previous studies have shown significant differences in the concentration of agonist required to produce down-regulation of alpha-2 adrenergic receptor subtypes (3;4). Here we review the mechanisms and molecular determinants for receptor down-regulation as well as our own data exploring the subtype-specific differences in alpha-2 receptor down-regulation. We find that the extent and time-course of agonist-induced down-regulation occurs in a similar fashion regardless of the receptor subtype or the cell line in which it is expressed. The mechanism for receptor down-regulation in all cases is an increase in the rate of receptor disappearance.