cAMPシグナル伝達への遺伝子発現の結合：CREBとCREMの役割

いくつかの内分泌および神経機能は、cAMP 依存性経路によって支配されています。この経路の刺激による転写制御は、cAMP 応答性核因子ファミリーによって媒介されます。このファミリーは、活性化因子または抑制因子として作用する可能性のある多数のメンバーで構成されています。これらの因子は基本的なドメイン/ロイシンジッパーモチーフを含み、二量体として cAMP 応答エレメント (CRE) に結合します。CRE 結合タンパク質 (CREB) の機能は、いくつかのキナーゼによるリン酸化によって調節されます。CREB による遺伝子発現の直接活性化には、cAMP 依存性 PKA によるセリン 133 へのリン酸化が必要です。リプレッサーの中で、ICER (Inducible cAMP Early Repressor) は特別な言及に値します。ICER は代替 CREM プロモーターから生成され、唯一の誘導可能な CRE 結合タンパク質です。ICER は代替プロモーターを負に自動制御し、フィードバック ループを生成します。ICER の発現は組織特異的であり、発生時に調節されています。ICER 発現の動態は、初期応答遺伝子の特徴です。CREMは、視床下部-下垂体-生殖腺軸内で重要な生理学的および発達上の役割を果たします。転写活性化因子 CREM は、減数分裂後の細胞で高度に発現されます。精子形成における CREM の役割は、CREM ノックアウト マウスを使用して検討されました。変異体では精子形成が精子形成の最初の段階で停止し、アポトーシスを起こした生殖細胞が大幅に増加します。この表現型は、ヒトの不妊症の症例を彷彿とさせます。ICERは、ホルモンのメラトニン生成部位である松果体において概日リズムで調節されています。この夜間と昼間の振動は、（視交叉上核に位置する）内因性時計によって駆動されます。メラトニンの合成は、律速酵素であるセロトニン N-アセチルトランスフェラーゼ (NAT) によって制御されます。CREM欠損マウスとNAT遺伝子のプロモーターの分析により、ICERがNATの振幅と律動性、ひいてはメラトニンのホルモン合成の振動を制御していることが明らかになった。

Several endocrine and neuronal functions are governed by the cAMP-dependent pathway. Transcriptional regulation upon stimulation of this pathway is mediated by a family of cAMP-responsive nuclear factors. This family consists of a large number of members, which may act as activators or repressors. These factors contain the basic domain/leucine zipper motifs and bind as dimers to cAMP-response elements (CRE). CRE-binding protein (CREBs) function is modulated by phosphorylation by several kinases. Direct activation of gene expression by CREB requires phosphorylation by the cAMP-dependent PKA to serine 133. Among the repressors, ICER (Inducible cAMP Early Repressor) deserves special mention. ICER is generated from an alternative CREM promoter and is the only inducible CRE-binding protein. ICER negatively autoregulates the alternative promoter, generating a feedback loop. ICER expression is tissue specific and developmentally regulated. The kinetics of ICER expression are characteristic of an early response gene. CREM plays a key physiological and developmental role within the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The transcriptional activator CREM is highly expressed in postmeiotic cells. The role of CREM in spermiogenesis was addressed using CREM knock-out mice. Spermatogenesis stops at the first step of spermiogenesis in the mutants and there is a significant increase in apoptotic germ cells. This phenotype is reminiscent of cases of human infertility. ICER is regulated in a circadian manner in the pineal gland, the site of the hormone melatonin production. This night-day oscillation is driven by the endogenous clock (located in the suprachiasmatic nucleus). The synthesis of melatonin is regulated by a rate-limiting enzyme, serotonin N-acetyltransferase (NAT). Analysis of the CREM-null mice and of the promoter of the NAT gene revealed that ICER controls the amplitude and rhythmicity of NAT, and thus the oscillation in the hormonal synthesis of melatonin.