パーキンソン病の6-ヒドロキシドパミン病変ラットモデルでの繰り返し投与後のL-DOPAに対する行動反応の強化の特性評価

L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L-DOPA）などのドーパミン補給剤によるパーキンソン病の長期治療は、多くの副作用、最も顕著な不随意の動き、L-DOPA誘発性ジスキンシアによって損なわれます。ドーパミン補給薬による急性課題は、パーキンソン病の6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）が浸透したラットモデルで回転反応を誘発します。この回転は病変とは対照的であり、反パルキンソンの効果を表すと考えられています。最近では、回転応答が可塑性を示しており、繰り返されるL-DOPAまたはアポモルフィン療法には、この反応の著しい強化が伴うことが明らかになりました。この研究では、6-OHDA病変ラットで見られるドーパミン置換療法の繰り返しに対する行動反応の強化は、MPTP由来の霊長類と人間に見られるL-DOPA誘発性ジスキネシアと同様の薬理学的特性を持っていることを実証します。したがって、L-DOPA治療に対する強化された応答の大きさと発達速度は、投与されたL-DOPAの用量のサイズの数と投与されたL-DOPAのサイズの両方に関連しています。対照的に、ジスキネシアの発生率が低いことに関連するドーパミン作動薬のde novo投与、たとえば、ブロモクリプチンやリスライドは、繰り返し治療後の行動反応の向上をもたらさない。しかし、アポモルフィンの単一の「プライミング」投与に続いて、その後のブロモクリプチンの投与によって誘発された回転応答は、繰り返し治療で強化されます。一度確立されると、L-DOPA誘発性ジスキネジアやMPTP処理モンキーのように、l-Dopa誘発性ジスキネジアのように、L-DOPA誘発性モンキーとのように、L-DOPA誘発性モンキーとのように、L-DOPAのcoADMINISTRATIONによって選択的に減少することができます。α2-アドレナリン受容体拮抗薬ヨヒンビン（10 mg/kg、-95％）、5-HT取り込み阻害剤5-mdot（2 mg/kg、-90％）、またはベータアドレナリン受容体拮抗薬プロプラナロール（10 mg/kg、-35％）。これらのラットはジスキネシア自体の症状を示しませんが、このげっ歯類モデルは行動を示します。その基礎となるメカニズムは、基礎となるL-DOPA誘発性ジスキネジアと類似している可能性が高く、分子および細胞メカニズムの研究に役立つ可能性があります。パーキンソン病におけるL-DOPA誘発ジスキネシア。

Long-term treatment of Parkinson's disease with dopamine-replacing agents such as L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) is compromised by many side-effects, most notably involuntary movements, L-DOPA-induced dyskinesia. Acute challenge with dopamine-replacing drugs elicits a rotational response in the 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-lesioned rat model of Parkinson's disease. This rotation is contraversive to the lesion and is considered to represent an antiparkinsonian effect. More recently, it has become clear that the rotational response shows plasticity and that repeated L-DOPA or apomorphine therapy is accompanied by a marked enhancement in this response. In this study, we demonstrate that the enhanced behavioral response to repeated dopamine-replacement therapy seen in the 6-OHDA-lesioned rat has pharmacological characteristics similar to L-DOPA-induced dyskinesia seen in MPTP-lesioned primates and man. Thus, the magnitude and rate of development of the enhanced response to L-DOPA treatment is related to both the number of doses and the size of the dose of L-DOPA administered. In contrast, de novo administration of dopaminergic drugs that are associated with a lower incidence of dyskinesia, e.g., bromocriptine or lisuride, does not lead to an enhanced behavioral response following repeated treatment. However, following a single "priming" administration of apomorphine, the rotational response elicited by subsequent bromocriptine administrations is enhanced with repeated treatment. Once established, the enhanced behavioral response to repeated L-DOPA-administration (6.5 mg/kg, twice daily) can, like L-DOPA-induced dyskinesia in man and MPTP-treated monkeys, be selectively reduced by coadministration of L-DOPA with the alpha2-adrenergic receptor antagonist yohimbine (10 mg/kg, -95%), the 5-HT uptake inhibitor 5-MDOT (2 mg/kg, -90%), or the beta-adrenergic receptor antagonist propranalol (10 mg/kg, -35%). While these rats do not exhibit symptoms of dyskinesia per se, this rodent model does exhibit behaviors, the underlying mechanism of which is likely to be similar to that underlying L-DOPA-induced dyskinesia and may prove useful in studying the molecular and cellular mechanisms of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease.