スプライシングと細胞質翻訳によるナンセンスコドンのバイナリ仕様

ナンセンスまたはフレームシフト変異に起因する早期翻訳終了コドンは、遺伝的障害の一般的な原因です。C末端が切り捨てられたポリペプチドの合成から生じる合併症は、変異体mRNAの「ナンセンス媒介減衰」によって回避できます。ベータ - グロビンmRNAの早期終了コドンは、罹患したmRNAが分解されると、ベータサラセミアの一般的な劣性形態を引き起こしますが、mRNAがナンセンス媒介の減衰を逃れると、より重度の支配的な形態が発生します。細胞は、2段階の仕様メカニズムによって、ベータグロビンmRNA内の早期終了コドンを生理学的翻訳終了コドンと区別することを実証します。ここで提案されているバイナリ仕様モデルによると、スプライスジャンクションの位置は、核内でのスプライシング中に最初にタグ付けされ、3 'スプライシングタグの存在によって早期終端コドンとして操作的に停止コドンを定義します。2番目のステップでは、mRNAの減衰の3 'スプライシングタグを検証するために細胞質翻訳が必要です。このモデルは、従来の分子メカニズムに基づいてナンセンス媒介崩壊を説明し、酵母から人へのナンセンス媒介崩壊の共通の原則を提案することができます。

Premature translation termination codons resulting from nonsense or frameshift mutations are common causes of genetic disorders. Complications arising from the synthesis of C-terminally truncated polypeptides can be avoided by 'nonsense-mediated decay' of the mutant mRNAs. Premature termination codons in the beta-globin mRNA cause the common recessive form of beta-thalassemia when the affected mRNA is degraded, but the more severe dominant form when the mRNA escapes nonsense-mediated decay. We demonstrate that cells distinguish a premature termination codon within the beta-globin mRNA from the physiological translation termination codon by a two-step specification mechanism. According to the binary specification model proposed here, the positions of splice junctions are first tagged during splicing in the nucleus, defining a stop codon operationally as a premature termination codon by the presence of a 3' splicing tag. In the second step, cytoplasmic translation is required to validate the 3' splicing tag for decay of the mRNA. This model explains nonsense-mediated decay on the basis of conventional molecular mechanisms and allows us to propose a common principle for nonsense-mediated decay from yeast to man.