ホルモン感受性リパーゼの過剰発現は、マクロファージフォーム細胞のコレステリルエステル加水分解を増加させます

アテローム性動脈硬化症は、動脈壁にコレステロールが豊富な病変の形成によって開始される複雑な生理病理学的プロセスです。マクロファージは、大量のコレステロールエステル（CES）を蓄積して病変の形成を開始し、病変の発生に積極的に関与するフォーム細胞を形成するため、このプロセスで重要な役割を果たします。したがって、マクロファージフォーム細胞におけるCE蓄積の予防または逆転は、複数の病理学的効果からの保護をもたらす可能性があります。このレポートでは、中性コレステロールエステルヒドロラーゼ（NCEH）によって触媒されるCE加水分解が、マクロファージフォーム細胞におけるホルモン感受性リパーゼ（HSL）の過剰発現により調節できることを示しています。これらの研究では、マウスマクロファージ細胞株であるRAW 264.7細胞が、泡細胞形成の適切なモデルであることがわかりました。これらの細胞および腹膜マクロファージでのHSL発現とNCEH活性は同等でした。さらに、抗体滴定により、マウスマクロファージの本質的にすべてのNCEH活性がHSLによって説明されることが示されました。泡細胞形成に対するHSL過剰発現の効果を調べるために、RAW 264.7細胞にラットHSL cDNAを安定してトランスフェクトしました。結果として生じるHSLの過剰発現は、アシルコエンザイムA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤の存在下で、脂質を含む細胞で細胞CES 2〜3倍の加水分解を増加させました。さらに、cAMPの添加により、コントロール細胞よりもコレステロールを含んだHSL過剰発現細胞で5倍高いCE加水分解率が生成され、わずか9時間で細胞CESのほぼ完全な加水分解をもたらしましたが、制御中の50％の加水分解と比較してセル。したがって、HSLの過剰発現はCESの正味の加水分解を刺激し、モデルフォーム細胞の脂質沈着のより速い加水分解につながりました。これらのデータは、マクロファージの単独またはACAT阻害剤との組み合わせでのHSLの過剰発現が、in vivoでのマクロファージのCE蓄積を妨げるための有用な治療アプローチを構成する可能性があることを示唆しています。

Atherosclerosis is a complex physiopathologic process initiated by the formation of cholesterol-rich lesions in the arterial wall. Macrophages play a crucial role in this process because they accumulate large amounts of cholesterol esters (CEs) to form the foam cells that initiate the formation of the lesion and participate actively in the development of the lesion. Therefore, prevention or reversal of CE accumulation in macrophage foam cells could result in protection from multiple pathological effects. In this report, we show that the CE hydrolysis catalyzed by neutral cholesterol ester hydrolase (nCEH) can be modulated by overexpression of hormone-sensitive lipase (HSL) in macrophage foam cells. For these studies, RAW 264.7 cells, a murine macrophage cell line, were found to be a suitable model of foam cell formation. HSL expression and nCEH activity in these cells and in peritoneal macrophages were comparable. In addition, antibody titration showed that essentially all nCEH activity in murine macrophages was accounted for by HSL. To examine the effect of HSL overexpression on foam cell formation, RAW 264.7 cells were stably transfected with a rat HSL cDNA. The resulting HSL overexpression increased hydrolysis of cellular CEs 2- to 3-fold in lipid-laden cells in the presence of an acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitor. Furthermore, addition of cAMP produced a 5-fold higher rate of CE hydrolysis in cholesterol-laden, HSL-overexpressing cells than in control cells and resulted in nearly complete hydrolysis of cellular CEs in only 9 hours, compared with <50% hydrolysis in control cells. Thus, HSL overexpression stimulated the net hydrolysis of CEs, leading to faster hydrolysis of lipid deposits in model foam cells. These data suggest that HSL overexpression in macrophages, alone or in combination with ACAT inhibitors, may constitute a useful therapeutic approach for impeding CE accumulation in macrophages in vivo.