3置換インドリン-2-Onesの合成と生物学的評価：特定の受容体チロシンキナーゼに向けて選択性を示すチロシンキナーゼ阻害剤の新規クラス

3置換インドリン-2-oneは、異なる受容体チロシンキナーゼ（RTK）に向けて選択性を示すチロシンキナーゼ阻害剤の新規クラスとして設計および合成されています。これらの化合物は、無傷の細胞におけるRTKのパネルに対する相対抑制特性について評価されています。3置換インドリン-2-2を修正することにより、細胞の亜菌レベルでさまざまなRTKのリガンド依存性自己リン酸化の選択的阻害を示す化合物を同定しました。これらの化合物の構造活性分析と特定のRTKを阻害する相対的な効力と選択性により、（1）3- [（5メンバー型ヘテロアリル環）メチリデニル]インドリン-2-はVEGFに対して非常に特異的であると判断されました。）RTK活性、（2）3-（置換ベンジリデニル）インドリン-2-oneのC-3位置にあるフェニル環にかさばるグループを含むインドリン-2-は、EGFとHER-2に向かって高い選択性を示しましたRTK、および（3）インドリン-2-ONEのC-3位置に拡張側鎖を含む化合物（16）は、PDGFおよびVEGF（FLK-1）RTKに対してテストされたときに高い効力と選択性を示しました。これらの3置換インドリン-2-2つのうちの2つの最近公開された結晶学的データは、これらの化合物がRTKのATP結合ポケットに結合する可能性があることを示唆する理論的根拠を提供します。構造活性分析は、これらの化合物のサブセットの使用を、ヒト疾患の治療に広範な応用を伴うRTK特異的薬物の開発のための特定の化学的リードとしてサポートしています。

3-Substituted indolin-2-ones have been designed and synthesized as a novel class of tyrosine kinase inhibitors which exhibit selectivity toward different receptor tyrosine kinases (RTKs). These compounds have been evaluated for their relative inhibitory properties against a panel of RTKs in intact cells. By modifying the 3-substituted indolin-2-ones, we have identified compounds which showed selective inhibition of the ligand-dependent autophosphorylation of various RTKs at submicromolar levels in cells. Structure-activity analysis for these compounds and their relative potency and selectivity to inhibit particular RTKs has determined that (1) 3-[(five-membered heteroaryl ring)methylidenyl]indolin-2-ones are highly specific against the VEGF (Flk-1) RTK activity, (2) 3-(substituted benzylidenyl)indolin-2-ones containing bulky group(s) in the phenyl ring at the C-3 position of indolin-2-ones showed high selectivity toward the EGF and Her-2 RTKs, and (3) the compound containing an extended side chain at the C-3 position of the indolin-2-one (16) exhibited high potency and selectivity when tested against the PDGF and VEGF (Flk-1) RTKs. Recent published crystallographic data for two of these 3-substituted indolin-2-ones provides a rationale to suggest that these compounds may bind in the ATP binding pocket of RTKs. The structure-activity analysis supports the use of subsets of these compounds as specific chemical leads for the development of RTK-specific drugs with broad application for the treatment of human diseases.