鉄キレート剤 L1 は鉄を負荷した肝細胞の酸化的 DNA 損傷を増強します

鉄媒介発がんは、酸素ラジカルの生成によって起こると考えられています。鉄キレート剤は、鉄過剰による長期的な影響を防ぐために使用されます。特に、1,2-ジメチル-3-ヒドロキシピリド-4-オン (L1) は、効果的なキレート剤として期待されています。鉄過剰の確立された肝細胞モデルを使用して、鉄触媒による酸化的 DNA 損傷の生成と、そのような損傷に対する L1 を含む鉄キレート剤の影響を研究しました。HepG2 細胞に鉄を負荷すると、過酸化水素が媒介する DNA 損傷が大幅に悪化することが判明しました。デスフェリチオシンは鉄/過酸化水素によって誘発される DNA 損傷から保護します。デフェロキサミンは効果がありませんでした。対照的に、L1 曝露は、鉄を負荷した肝細胞における過酸化水素媒介の酸化的 DNA 損傷を著しく増強しました。しかし、過酸化水素とのインキュベーション中に L1 への曝露が維持された場合、L1 は保護効果を発揮しました。これは、L1 の潜在的な毒性が L1:鉄比に大きく依存していることを示していると解釈します。L1 の存在下での鉄媒介アスコルビン酸酸化を調べる in vitro 研究では、L1 がフリーラジカルの生成を抑制するには、L1:鉄比が少なくとも 3 対 1 でなければならないことが示されました。L1 の濃度が低いと、酸素ラジカルの生成が増加します。臨床現場では、低い L1:鉄比での鉄触媒による酸化的 DNA 損傷のこのような増強は、鉄キレート剤としての L1 の投与を妨げる長期毒性を引き起こす可能性があります。この意味が実際に生体内状況にも及ぶかどうかは、動物実験で検証する必要があるだろう。

Iron-mediated carcinogenesis is thought to occur through the generation of oxygen radicals. Iron chelators are used in attempts to prevent the long term consequences of iron overload. In particular, 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one (L1), has shown promise as an effective chelator. Using an established hepatocellular model of iron overload, we studied the generation of iron-catalyzed oxidative DNA damage and the influence of iron chelators, including L1, on such damage. Iron loading of HepG2 cells was found to greatly exacerbate hydrogen peroxide-mediated DNA damage. Desferrithiocin was protective against iron/hydrogen peroxide-induced DNA damage; deferoxamine had no effect. In contrast, L1 exposure markedly potentiated hydrogen peroxide-mediated oxidative DNA damage in iron-loaded liver cells. However, when exposure to L1 was maintained during incubation with hydrogen peroxide, L1 exerted a protective effect. We interpret this as indicating that L1's potential toxicity is highly dependent on the L1:iron ratio. In vitro studies examining iron-mediated ascorbate oxidation in the presence of L1 showed that an L1:iron ratio must be at least 3 to 1 for L1 to inhibit the generation of free radicals; at lower concentrations of L1 increased oxygen radical generation occurs. In the clinical setting, such potentiation of iron-catalyzed oxidative DNA damage at low L1:iron ratios may lead to long-term toxicities that might preclude administration of L1 as an iron chelator. Whether this implication in fact extends to the in vivo situation will have to be verified in animal studies.