ステロイドホルモン受容体のリガンド非依存性活性化

ステロイド/甲状腺受容体ファミリーメンバーの活性の従来のホルモン依存性調節に加えて、多くの研究では、シグナル伝達経路とステロイド受容体の間にかなりのクロストークがあることが示されています。多くの場合、細胞におけるキナーゼ/ホスファターゼ活性の調節は、ホルモンの非存在下でステロイド受容体の活性化につながります。この新しいメカニズムは、グルココルチコイド受容体がホルモンの非存在下での活性化に難治性であるように見えるため、ユビキタスではないかもしれません。しかし、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、レチノイン酸受容体、レチノイドX受容体、およびビタミンD受容体はすべて、適切な条件下でリガンド非依存性の活性化を示します。ステロイド受容体がホルモンの非存在下で標的遺伝子の転写を誘導することによりシグナルに反応するかどうかは、細胞型、プロモーター、および活性化因子に依存します。リガンドに依存しない活性化が誘導されるメカニズムは、現在大きな関心のある対象です。受容体を活性化するシグナルはタンパク質のリン酸化を誘導し、受容体のリン酸化を変化させたため、および/または受容体に関連するタンパク質は、リガンド非依存性の活性化の鍵である可能性が高いためです。エストロゲン受容体の場合、変化した受容体のリン酸化がリガンド非依存性の活性化に役割を果たすという良い証拠があります。他の標的は、ステロイド受容体の熱ショックタンパク質複合体、Corepressors、および/またはコアクチベーターのタンパク質です。

In addition to the conventional hormone-dependent regulation of the activity of steroid/thyroid receptor family members, many studies have shown that there is substantial cross-talk between signal transduction pathways and steroid receptors. In a number of cases the modulation of kinase/phosphatase activity in cells leads to activation of steroid receptors in the absence of hormone. This novel mechanism may not be ubiquitous as the glucocorticoid receptor appears to be refractory to activation in the absence of hormone. However, estrogen receptors, progesterone receptors, androgen receptors, retinoic acid receptors, retinoid X receptors, and vitamin D receptors all exhibit ligand-independent activation under appropriate conditions. Whether a steroid receptor responds to a signal by inducing transcription of a target gene in the absence of hormone depends upon the cell type, promoter, and activator. The mechanism(s) by which ligand-independent activation is induced is currently a subject of great interest. Because the signals that activate receptors induce protein phosphorylation, altered phosphorylation of the receptors, and/or proteins that associate with the receptors are likely to be key to ligand-independent activation. In the case of the estrogen receptor there is good evidence that altered receptor phosphorylation plays a role in ligand-independent activation. Other likely targets are proteins in the heat shock protein complexes, corepressors, and/or coactivators of steroid receptors.