致命的な家族性不眠症の分子病理

致命的な家族性不眠症（FFI）は、プリオンタンパク質遺伝子のコドン178の突然変異とリンクしており、メチオニン/バリン多型の部位である位置129のメチオニンコドンと組み合わせています。129バリンコドンと組み合わせたD178N変異は、異なる表現型を使用して、クロイツフェルト - ジャコブ病（CJD178）のサブタイプにリンクされています。分子量が異なる病原性PRP（PRPRS）の2つのプロテアーゼ耐性フラグメントは、それぞれFFIとCJD178に関連しており、2つのPRPREが異なる立体構造を持ち、したがって異なる疾患表現型を産生することを示唆しています。FFI透過実験は、影響を受けた合成マウスで回復した内因性PRPRSが接種されたFFI PRPREの分子量を特異的に複製し、CJD178接種マウスとは異なる表現型と関連していることを特異的に複製し、この考えをサポートします。FFI PRPREの2番目の特徴は、非グリコシル化PRPRE型の過小評価です。細胞モデルは、このPRPRE型の過小評価は、グリコシル化された型の優先変換からではなく、D178N変異によって引き起こされるPRP異常な代謝に起因することを示しています。正常な対立遺伝子のコドン129は、129のホモ接合体とヘテロ接合体の患者の亜集団を決定するFFI表現型をさらに修正します：疾患の持続時間は一般に短く、不眠症はより重症であり、ヒトライジョテよりもホモ接合体の視床に制限されています。両方の場合、FFI PRPREは変異対立遺伝子によってのみ表されるため、PRPREの対立遺伝子起源はこの発見を説明できません。驚くべき進歩にもかかわらず、多くの問題は、FFIの病因の完全な理解を妨げる未解決のままです。

Fatal familial insomnia (FFI) is linked to a mutation at codon 178 of the prion protein gene, coupled with the methionine codon at position 129, the site of a methionine/valine polymorphism. The D178N mutation coupled with the 129 valine codon is linked to a subtype of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD178) with a different phenotype. Two protease resistant fragments of the pathogenic PrP (PrPres), which differ in molecular mass, are associated with FFI and CJD178, respectively, suggesting that the two PrPres have different conformations and hence they produce different disease phenotypes. FFI transmission experiments, which show that the endogenous PrPres recovered in affected syngenic mice specifically replicates the molecular mass of the FFI PrPres inoculated and is associated with a phenotype distinct from that of the CJD178 inoculated mice, support this idea. The second distinctive feature of the FFI PrPres is the underrepresentation of the unglycosylated PrPres form. Cell models indicate that the underrepresentation of this PrPres form results from the PrP dysmetabolism caused by the D178N mutation and not from the preferential conversion of the glycosylated forms. Codon 129 on the normal allele further modifies the FFI phenotype determining patient subpopulations of 129 homozygotes and heterozygotes: disease duration is generally shorter, insomnia more severe and histopathology more restricted to the thalamus in the homozygotes than in the heterozygotes. The allelic origin of PrPres fails to explain this finding since in both cases FFI PrPres is expressed only by the mutant allele. Despite remarkable advances, many issues remain unsolved precluding full understanding of the FFI pathogenesis.