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（4）-CIS-3,5-ジメチル-2-（3-ピリジル）チアゾリジン-4-オン塩酸塩（SM-12502）のS-酸化（SM-12502）とクマリンの7-ヒドロキシル化は、主にシトクロムP450 2A6によって触媒されます（CYP2A6）。SM-12502 S-オキシダーゼとクマリン7-ヒドロキシラーゼの活性は、20人の人間の肝臓ミクロソームで調査されました。個々のH16の肝臓ミクロソームは、両方の酵素の最低活性を示しました。CYP2A6タンパク質の発現は、H4、H5、H7、H8、H12、およびH16から肝臓ミクロソームでは検出できませんでした。CYP2A6 mRNAは、個々のH16の肝臓ではほとんど検出できませんでした。2.6 kbの断片の欠如を示す新しいSACI制限断片の長さ多型は、CYP2A6 cDNAをプローブとして使用して、個人H16およびNo. 594からの40のゲノムDNA製剤のうち2つで発見されました。この削除された2.6 kbフラグメントは、正常なクマリン7-ヒドロキシラーゼ活性を示す1人の個人から調製したゲノムライブラリーから分離され、配列決定されました。このフラグメントには、推定エクソン6の上流319 bpからエクソン9のSACI部位までのCYP2A6遺伝子領域が含まれており、この領域がこの研究の2人の個人で削除されたことを示しています。また、ポリメラーゼ連鎖反応分析により、CYP2A6遺伝子のエクソン8が個体H16およびNo. 594で削除されたことも実証されました。これらの結果は、SM-12502 S-オキシダーゼの活性の低下とクマリン7-ヒドロキシラーゼの活性の低下が原因であることを示しています。CYP2A6遺伝子欠失によって引き起こされるCYP2A6 mRNAおよびCYP2A6タンパク質の欠如。
（4）-CIS-3,5-ジメチル-2-（3-ピリジル）チアゾリジン-4-オン塩酸塩（SM-12502）のS-酸化（SM-12502）とクマリンの7-ヒドロキシル化は、主にシトクロムP450 2A6によって触媒されます（CYP2A6）。SM-12502 S-オキシダーゼとクマリン7-ヒドロキシラーゼの活性は、20人の人間の肝臓ミクロソームで調査されました。個々のH16の肝臓ミクロソームは、両方の酵素の最低活性を示しました。CYP2A6タンパク質の発現は、H4、H5、H7、H8、H12、およびH16から肝臓ミクロソームでは検出できませんでした。CYP2A6 mRNAは、個々のH16の肝臓ではほとんど検出できませんでした。2.6 kbの断片の欠如を示す新しいSACI制限断片の長さ多型は、CYP2A6 cDNAをプローブとして使用して、個人H16およびNo. 594からの40のゲノムDNA製剤のうち2つで発見されました。この削除された2.6 kbフラグメントは、正常なクマリン7-ヒドロキシラーゼ活性を示す1人の個人から調製したゲノムライブラリーから分離され、配列決定されました。このフラグメントには、推定エクソン6の上流319 bpからエクソン9のSACI部位までのCYP2A6遺伝子領域が含まれており、この領域がこの研究の2人の個人で削除されたことを示しています。また、ポリメラーゼ連鎖反応分析により、CYP2A6遺伝子のエクソン8が個体H16およびNo. 594で削除されたことも実証されました。これらの結果は、SM-12502 S-オキシダーゼの活性の低下とクマリン7-ヒドロキシラーゼの活性の低下が原因であることを示しています。CYP2A6遺伝子欠失によって引き起こされるCYP2A6 mRNAおよびCYP2A6タンパク質の欠如。
The S-oxidation of (4)-cis-3,5-dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-one hydrochloride (SM-12502) and the 7-hydroxylation of coumarin are primarily catalyzed by cytochrome P450 2A6 (CYP2A6). The activities of SM-12502 S-oxidase and coumarin 7-hydroxylase were investigated with liver microsomes from 20 human individuals. Liver microsomes from individual H16 showed the lowest activities of both enzymes. The expression of CYP2A6 protein was not detectable in liver microsomes from individuals H4, H5, H7, H8, H12 and H16. CYP2A6 mRNA was hardly detectable in the liver of the individual H16. A new SacI-restriction fragment length polymorphism showing the lack of a 2.6 kb fragment was found in two of forty genomic DNA preparations from individuals H16 and No. 594, using CYP2A6 cDNA as a probe. This deletional 2.6 kb fragment was isolated from a genomic library prepared from one individuals showing normal coumarin 7-hydroxylase activity and was sequenced. This fragment contained a CYP2A6 gene region from 319 bp upstream of a putative exon 6 to a SacI site in exon 9, indicating that this region was deleted in the two individuals in this study. We also demonstrated by polymerase chain reaction analysis that the exon 8 of CYP2A6 gene was deleted in individuals H16 and No. 594. These results indicate that the reduced activity of SM-12502 S-oxidase and no activity of coumarin 7-hydroxylase are caused by the lack of CYP2A6 mRNA and CYP2A6 protein caused by the CYP2A6 gene deletion.
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