アルツハイマー病ベータペプチドの補体依存性炎症性炎症性特性

主にベータアミロイドペプチド（ABETA）のフィブリラー不溶性型で構成される多数の神経症性プラーク（NP）は、神経細胞の損傷と関連するアルツハイマー病患者（AD）患者の海馬と新皮質で見られます。活性化された星状細胞とミクログリア、および炎症性補体系の成分を含むいくつかのタンパク質。これらの研究は、活性化された補体システムがNPのフィブリラーアベタ堆積物を取り囲む細胞の変化を媒介するという仮説に対処しています。Abetaペプチドは、代替補体経路と古典的な補体経路を直接的かつ独立して活性化することを報告します。3番目の補体成分（C3）の活性化産物を使用して、ABETAの共有結合に関連する複合体の形成をトリガーします。サイトカイン様C5A補体活性化フラグメントを生成します。炎症性C5B-9膜攻撃複合体の形成を媒介します。これは、神経前駆細胞の膜に挿入および透過化できる機能的に活性な形で。これらの発見は、損傷したニューロンと活性化されたグリア細胞の数の増加に関連してNPに補体成分の存在を説明するための炎症ベースのメカニズムを提供し、ADの治療に潜在的な意味を持っています。

Large numbers of neuritic plaques (NP), largely composed of a fibrillar insoluble form of the beta-amyloid peptide (Abeta), are found in the hippocampus and neocortex of Alzheimer's disease (AD) patients in association with damaged neuronal processes, increased numbers of activated astrocytes and microglia, and several proteins including the components of the proinflammatory complement system. These studies address the hypothesis that the activated complement system mediates the cellular changes that surround fibrillar Abeta deposits in NP. We report that Abeta peptides directly and independently activate the alternative complement pathway as well as the classical complement pathway; trigger the formation of covalent, ester-linked complexes of Abeta with activation products of the third complement component (C3); generate the cytokine-like C5a complement-activation fragment; and mediate formation of the proinflammatory C5b-9 membrane attack complex, in functionally active form able to insert into and permeabilize the membrane of neuronal precursor cells. These findings provide inflammation-based mechanisms to account for the presence of complement components in NP in association with damaged neurons and increased numbers of activated glial cells, and they have potential implications for the therapy of AD.