心臓細胞の遅延K+電流に対するセチリジンの影響：テルフェナジンとの比較

1.現在の実験の目的は、心臓細胞の遅延K+電流に対するH1-ヒスタミン拮抗薬であるセチリジンの効果を分析し、その効果を別のH1-ヒスタミン拮抗薬テルフェナジンと比較することでした。2.ウサギおよびギニアピッグ筋細胞の単一電極パッチクランプ技術を使用することにより、全細胞電流を測定しました。3.ウサギ心室筋細胞のIKR電流の活性化関係は落ち込んでおり、その電圧依存性は、-19.1 +/- 1.9に変更された制御条件下でV1/2値-13.4 +/- 2.4 mVで負の方向にシフトしました。0.1 mMセチリジンの存在下でのMV（n = 4）。4ウサギ心室筋細胞では、IKRのブロックのIC50は108 +/- 8 microM（n = 5）でした。モルモンPIG室筋細胞では、この濃度のセチリジンは急速に活性化する成分IKRを49 +/- 4.5％（n = 5）に減少させましたが、ゆっくりと活性化IKの影響が少なく、79 +/- 2.3％（n =5）。5 IKRのブロックは使用依存性を示しておらず、テール電流の時間経過は変更されず、休息状態ブロックまたは高速活性化状態ブロックを示唆し、非活性化の迅速な回復はありません。セチリジンの2つのエナンチオマーの活性に重要な違いは見られませんでした。6テルフェナジンは、IKRのブロックにおいてより強力であり、IC50は96 +/- 15 nm（n = 6）です。7結合に関する文献の現在の結果と情報に基づいて、セチリジンは比較的選択的なH1-ヒスタミン受容体拮抗薬であり、K+電流にわずかな影響を与えると結論付けられました。心臓細胞のIKRブロックのIC50濃度は、H1ヒスタミン受容体をブロックするために必要な濃度の1.000倍でした。したがって、K+電流遮断による心不整脈の発生は、この薬物ではありそうもない。

1. The aim of the present experiments was to analyse the effect of the H1-histamine antagonist, cetirizine, on the delayed K+ currents in cardiac cells and to compare its effects with another H1-histamine antagonist terfenadine, known to possess proarrhythmic effects. 2. Whole cell currents were measured by use of the single electrode patch-clamp technique in rabbit and guinea-pig myocytes. 3. The activation relationship for the IKr current in rabbit ventricular myocytes was depressed and its voltage-dependence shifted in the negative direction with a V1/2 value -13.4+/-2.4 mV under control conditions which changed to -19.1+/-1.9 mV (n=4) in the presence of 0.1 mM cetirizine. 4 In rabbit ventricular myocytes the IC50 for block of IKr was 108+/-8 microM (n=5); in guinea-pig ventricular myocytes this concentration of cetirizine reduced the rapidly activating component IKr to 49+/-4.5% (n=5), while the slowly activating IKs was less affected and only inhibited to 79+/-2.3% (n=5). 5 The block of IKr did not show use-dependence and the time course of the tail current was not changed, suggesting rested-state block or fast activated-state block and no rapid recovery on deactivation. No important difference was found in the activity of the two enantiomers of cetirizine. 6 Terfenadine in comparison was more potent in blocking IKr, the IC50 being 96+/-15 nM (n=6). 7 Based on the present results and information in the literature on binding, it was concluded that cetirizine is a relatively selective H1-histamine receptor antagonist, with minor effects on K+ currents. The IC50 concentration for IKr block in heart cells was 1.000 times higher than the concentrations needed to block H1 histamine receptors. The occurrence of cardiac arrhythmias due to K+ current blockade is therefore unlikely with this drug.