アトルバスタチンおよびゲムフィブロジル代謝産物は、親薬物ではなく、リポタンパク質酸化に対する強力な抗酸化物質です

高脂血症患者のアテローム性動脈硬化リスクの増加は、血漿リポタンパク質の酸化性が向上した結果である可能性があります。以前に、3-ヒドロキシ-3-メチル - グルタリルco酵素（HMG-CoA）還元酵素阻害剤を含むヒトコレステロール血症薬物療法、および低密度リポタン（LDL）分離化の酸化への感受性の増加を大幅に低下させることを示しました（LDL）高脂血症患者から。このすべての薬物では、この抗酸化効果はin vitroで得られませんでしたが、in vivoで形成される活性薬物代謝産物はリポタンパク質酸化可能性に影響を与える可能性があります。したがって、我々は、LDLの感受性、非常に低密度リポタンパク質（VLDL）、および酸化に対する高密度リポタンパク質（HDL）のアトルバスタチンとゲムフィブロジル、および特定のヒドロキシル化代謝産物の効果を分析しようとしました。いずれかの銅イオン（10ミクロムCUSO4）、フリーラジカル発電機システム2'-2'-azobis 2-アミジーノプロパン塩酸塩（5 mm AAPH）、またはJ-774A.1マクロファージ様細胞株によって誘導されるLDL酸化、アトルバスタチンまたはゲムフィブロジルの親形態によって阻害されませんでしたが、濃度依存的に、濃度依存的に、オヒドロキシおよびアトルバスタチンのp-ヒドロキシ代謝物の薬理学的濃度によって実質的に阻害されました（57-97％）。GemfibrozilのP-ヒドロキシ代謝産物（代謝産物I）のように。アトルバスタチンO-ヒドロキシ代謝産物とGemfibrozil代謝産物を使用すると、LDLの酸化性に対する添加剤抑制効果を組み合わせて見つかりました。上記の代謝産物の同様の阻害効果（37-96％）が、上記の酸化システムにおけるVLDLおよびHDLの酸化に対する感受性について得られました。LDL、VLDL、およびHDLの酸化に対するこれらの代謝物の阻害効果は、それらのフリーラジカル除去活性、ならびに（主にGemfibrozil代謝産物I用）金属イオンキレート化能力に関連している可能性があります。さらに、HDL酸化の阻害は、HDL関連パラオキソナーゼ活性の保存と関連していました。アトルバスタチンヒドロキシ代謝産物、およびGemfibrozil代謝産物Iは強力な抗酸化電位を持ち、その結果、LDL、VLDL、およびHDLを酸化から保護すると結論付けています。私たちは、それらの有益な脂質調節活性に加えて、両方の薬物の特定の代謝物も抗酸化特性を介してリポタンパク質のアテローム性能力を低下させる可能性があると仮定します。

Increased atherosclerosis risk in hyperlipidemic patients may be a result of the enhanced oxidizability of their plasma lipoproteins. We have previously shown that hypocholesterolemic drug therapy, including the 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl CoenzymeA (HMG-CoA) reductase inhibitors, and the hypotriglyceridemic drug bezafibrate, significantly reduced the enhanced susceptibility to oxidation of low density lipoprotein (LDL) isolated from hyperlipidemic patients. Although this antioxidative effect could not be obtained in vitro with all of these drugs, the active drug metabolites, which are formed in vivo, could affect lipoprotein oxidizability. We thus sought to analyze the effect of atorvastatin and gemfibrozil, as well as specific hydroxylated metabolites, on the susceptibility of LDL, very low density lipoprotein (VLDL), and high density lipoprotein (HDL) to oxidation. LDL oxidation induced by either copper ions (10 microM CuSO4), by the free radical generator system 2'-2'-azobis 2-amidino propane hydrochloride (5 mM AAPH), or by the J-774A.1 macrophage-like cell line, was not inhibited by the parent forms of atorvastatin or gemfibrozil, but was substantially inhibited (57-97%), in a concentration-dependent manner, by pharmacological concentrations of the o-hydroxy and the p-hydroxy metabolites of atorvastatin, as well as by the p-hydroxy metabolite (metabolite I) of gemfibrozil. On using the atorvastatin o-hydroxy metabolite and gemfibrozil metabolite I in combination an additive inhibitory effect on LDL oxidizability was found. Similar inhibitory effects (37-96%) of the above metabolites were obtained for the susceptibility of VLDL and HDL to oxidation in the oxidation systems outlined above. The inhibitory effects of these metabolites on LDL, VLDL, and HDL oxidation could be related to their free radical scavenging activity, as well as (mainly for the gemfibrozil metabolite I) to their metal ion chelation capacities. In addition, inhibition of HDL oxidation was associated with the preservation of HDL-associated paraoxonase activity. We conclude that atorvastatin hydroxy metabolites, and gemfibrozil metabolite I possess potent antioxidative potential, and as a result protect LDL, VLDL, and HDL from oxidation. We hypothesize that in addition to their beneficial lipid regulating activity, specific metabolites of both drugs may also reduce the atherogenic potential of lipoproteins through their antioxidant properties.