TGF-BETAは、Tリンパ球のJAK-STAT経路のIL-12誘発性活性化を阻害します

IL-12は、マクロファージ由来のヘテロダイマーサイトカインであり、増殖、サイトカイン産生、およびNK細胞およびT細胞の細胞毒性活性を誘導することができ、TH1応答の発生に重要です。TGFベータは、NKおよびT細胞のIL-12媒介反応を阻害する免疫抑制サイトカインです。TGF-betaの作用メカニズムを決定するために、T細胞のIL-12シグナル伝達経路に対する阻害効果を調べました。IL-12による活性化T細胞の刺激は、チロシンのリン酸化とJAK-2およびTYK-2キナーゼとSTAT3およびSTAT4転写因子の活性化につながります。TGF-BETAによる活性化T細胞の処理は、JAK-2キナーゼとTYK-2キナーゼの両方のIL-12誘導チロシンリン酸化と活性化をブロックしました。さらに、TGF-betaによるJakキナーゼの阻害は、STAT3およびSTAT4タンパク質のチロシンリン酸化の減少と関連していました。TGFベータによるIL-12誘導JAK-STAT経路の廃止により、T細胞増殖とIFN-GAMMA産生の減少が生じ、アポトーシス細胞死が増加しました。これらの発見は、TGFベータがT細胞のIL-12シグナル伝達をブロックすることにより、IL-12を介した応答を阻害することを強調しています。

IL-12 is a macrophage-derived heterodimeric cytokine, capable of inducing proliferation, cytokine production, and cytotoxic activity of NK cells and T cells, and is critical for the development of Th1 responses. TGF-beta is an immunosuppressive cytokine that inhibits IL-12-mediated responses in NK and T cells. To determine the mechanism of action of TGF-beta, we examined its inhibitory effect on IL-12 signal-transduction pathway in T cells. Stimulation of activated T cells with IL-12 leads to tyrosine phosphorylation and activation of Jak-2 and Tyk-2 kinases and STAT3 and STAT4 transcription factors. Treatment of activated T cells with TGF-beta blocked IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of both Jak-2 and Tyk-2 kinases. Furthermore, inhibition of Jak kinases by TGF-beta was associated with a decrease in tyrosine phosphorylation of STAT3 and STAT4 proteins. Abrogation of IL-12-induced Jak-Stat pathway by TGF-beta resulted in decreased T cell proliferation and IFN-gamma production, and increased apoptotic cell death. These findings highlight that TGF-beta inhibits IL-12-mediated responses by blocking IL-12 signal transduction in T cells.