[エトポシドの経口投与の薬物動態の側面]

背景：エトポシドは細胞毒性剤であり、小児腫瘍に頻繁に使用され、静脈内および経口散布に利用可能です。経口使用のための製剤の多くの利点は、その個人間でさまざまなバイオアベイラビリティに関する懸念によって反対されています。その活性と毒性（「スケジュール依存」）に対するエトポシドの投与量の影響についても議論されています。本論文は、個人間の変動に焦点を当てた経口エトポシドの薬物動態を扱っています。 患者：3〜73歳の16人の患者は、緩和のために口腔トロフォスファミドと組み合わせて、28 mg/m2〜149 mg/m2の投与量で経口エトポシドを投与されました。 方法：HPLCを使用して、16人の患者の総血清エトポシドを測定し、8人の患者からのいくつかの尿サンプルでエトポシド濃度を測定しました。薬物動態パラメーターは、100 mg/m2の投与量に正規化されました。 結果：ピーク血清濃度、ピーク濃度までの時間、濃度時間曲線下の領域、末端半減期、および経口塗布後の見かけのクリアランスは、6.7マイクログラム/mL、2.1 h、51.8（マイクログラム）と計算されました。h/ml）/（100 mg/m2）、5.6時間、および総エトポシドの場合は40.3 ml/min、および0.23マイクログラム/ml、1.9 h、1.76（マイクログラム.h/ml）/（100 mg/m2）、5.9時間、および遊離血清エトポシドの場合はそれぞれ1172 ml/min。平均して、エトポシドの尿中回収は口腔線量の21％でした。遊離エトポシドの割合は、4％近くで計算されました。エトポシドへの全身暴露に関して、40％の変動係数が決定されました。追加の研究により、個人間の変動性は主にピークレベルに関係し、中間エトポシドレベルが維持された期間は個人間で異なるほど少なくなることが示されました。さまざまな用量スケジュールをシミュレートすると、エトポシドの毎日の用量を2つの経口用途に分割することにより、中間濃度（0.5〜2マイクログラム/mL）の期間が大幅に拡張されることがわかりました。 結論：経口エトポシド治療下での全身曝露は、個人によって大きく異なります。ただし、口腔療法では、中間エトポシド濃度の拡張間隔と変動が少なくなります。毎日の用量を2つのアプリケーションに分割することは賢明なようです。将来の研究は、薬物薬物モニタリングにより、薬物動態性および薬力力学的側面に関する仮説をテストするために保証されています。

BACKGROUND: Etoposide is a cytotoxic agent which is frequently employed in paediatric oncology and which is available for intravenous as well as oral application. Many advantages of the formulation for oral use have been opposed by concerns about its interindividually varying bioavailability. The influence of the dosage of etoposide on its activity and toxicity ("schedule dependency") has also been discussed. The present paper deals with the pharmacokinetics of oral etoposide focusing on the interindividual variability. PATIENTS: Sixteen patients aged between 3 and 73 years received oral etoposide at a dosage of 28 mg/m2 to 149 mg/m2 in combination with oral trofosfamide for palliation. METHOD: HPLC was used to measure total and free serum etoposide in 16 patients, and the etoposide concentration in several urine samples from 8 patients. Pharmacokinetic parameters were normalized to a dosage of 100 mg/m2. RESULTS: The peak serum concentration, the time to peak concentration, the area under the concentration-time curve, the terminal half-life and the apparent clearance after oral application were calculated to be 6.7 micrograms/ml, 2.1 h, 51.8 (microgram.h/ml)/(100 mg/m2), 5.6 h, and 40.3 ml/min for total etoposide, and 0.23 microgram/ml, 1.9 h, 1.76 (microgram.h/ml)/ (100 mg/m2), 5.9 h, and 1172 ml/min for free serum etoposide, respectively. On an average, urinary recovery of etoposide was 21% of the oral dose. The fraction of free etoposide was calculated to be close to 4%. Regarding the systemic exposure to etoposide, a variation coefficient of 40% was determined. Additional studies showed that the interindividual variability mainly concerned the peak levels, while the duration for which intermediate etoposide levels were maintained varied less between individuals. On simulating different dosage schedules, it was seen that the duration of intermediate concentrations (0.5-2 micrograms/ml) may be extended significantly by dividing the daily dose of etoposide into two oral applications. CONCLUSION: The total systemic exposure under oral etoposide treatment varies considerably between individuals. Extended intervals of intermediate etoposide concentration and less variation are, however, possible with oral therapy. Dividing the daily dose into two applications seems advisable. Future studies are warranted to test hypotheses on pharmacokinetic-pharmacodynamic aspects by pharmacological drug monitoring.