脱却した造血前駆細胞の成長と、子どもの後天性性貧血における不均一な免疫学的表現型：造血前駆細胞の減少とIL15またはIL10産生の増加によるサブセットの同定

後天性性貧血（AAA）は、複数の原因を伴う障害です。骨髄の故障につながる病原性メカニズムは多様です。ほとんどの患者が免疫抑制療法に反応するという臨床的所見は、AAAの免疫病理学を暗示しています。一方、同種の幹細胞移植後の成功し、長持ちする再構成は、幹細胞の欠陥が主要な病原因子であることを暗示しています。診断時にAAAを有する91人の小児患者の免疫学的および血液学的パラメーターを分析しました。造血前駆細胞の頻度と患者の活性化T細胞の頻度を分析することにより、3つの異なる病原性サブグループを定義しました。タイプII：活性化されたT細胞の割合の増加。タイプIII：多能性前駆細胞の割合の増加。AAA患者の51％で、造血前駆細胞の相対的な頻度が減少したことがわかり、患者の29％が活性化されたT細胞の割合が増加し、25％が多能性造血前駆細胞の割合が増加しました。これらの異なる免疫学的サブグループを特徴付けるために、阻害剤としてのIFN-GAMMAおよびIL15の血漿レベル、および造血の刺激としてのIL10を調査しました。IL15血漿レベルは、対照と比較した場合、AAA患者で有意に上昇しました。対照的に、コントロールと比較した場合、AAA患者のIFN-GammaまたはIL10血漿レベルの違いを示すことはできませんでした。しかし、IL10およびIL15の場合、サイトカインの血漿レベルが高くなった患者のサブグループを定義することができました。これらのデータは、AAAの免疫病原形成が不均一である可能性があることを示しています。この不均一性は、異なる外因性剤への曝露または内因性感受性における不均一性を反映している可能性があります。調査結果の臨床的影響は、患者の長期的なフォローアップで評価する必要があります。

Acquired aplastic anemia (AAA) is a disorder with multiple causes. The pathogenetic mechanisms leading to marrow failure are diverse. The clinical finding, that most patients respond to immunosuppressive therapy implicates an immune pathophysiology of AAA. On the other hand successful and long lasting reconstitution after allogeneic stem cell transplantation implicates, that a stem cell defect is a major pathogenetic factor. We analyzed immunological and hematological parameters on 91 pediatric patients with AAA at time of diagnosis. We defined three distinct pathogenetic subgroups by analyzing the frequency of hematopoietic progenitors and the frequency of activated T-cells in patients bone marrow: type I: decreased percentage of hematopoietic progenitors; type II: increased percentage of activated T-cells; type III: increased percentage of pluripotent progenitors. In 51% of the AAA patients we found a relative decreased frequency of hematopoietic progenitors and 29% of the patients demonstrated an increased percentage of activated T-cells, 25% patients showed an increased percentage of pluripotent hematopoietic progenitors. In order to characterize these distinct immunological subgroups, we investigated the plasma levels of IFN-gamma and IL15 as inhibitors and IL10 as stimulator of hematopoiesis. IL15 plasma levels were significantly elevated in AAA patients when compared to controls. In contrast we could not demonstrate a difference between IFN-gamma or IL10 plasma levels in AAA patients when compared to controls. However for IL10 and IL15 we were able to define subgroups of patients with highly elevated plasma levels of the cytokines. These data indicate that the immunopathogenesis of AAA can be heterogeneous. This heterogeneity might reflect exposure to different exogenous agents or heterogeneity in intrinsic susceptibility. The clinical impact of our findings needs to be assessed in long-term follow up of the patients.