ユビキノン結合部位は、ミトコンドリア透過性遷移孔を調節します

ユビキノン類似体によるミトコンドリア透過性遷移孔（PTP）の調節を調査しました。Ca2+依存性のPTP開口部は、ユビキノン0およびデシルビキノンによって阻害されることがわかりましたが、他のすべてのテストキノン（ユビキノン5、1,4-ベンゾキノン、2メトキシ-1,4-ベンゾキノン、2,3-ジメトキシ-1、2,3-ジメトキシ-1、4-ベンゾキノン、および2,3-ジメトキシ-5,6-ジメチル-1,4-ベンゾキノン）は効果がなかった。細孔阻害は、透磁率の移行を誘導するために使用される方法に関係なく観察されました（PIまたはAtractylateの添加、膜脱分極、またはジチオール架橋）。デシルビキノンによるPTP開口部の阻害は、シクロスポリンAによって発揮されたものと同等でしたが、ユビキノン0はより強力でした。PTP自体を阻害しなかったユビキノン5は、ユビキノン0またはデシルビキノンの阻害効果を特異的に打ち消しませんでしたが、シクロスポリンAのものではありませんでした。これらの所見は、PTP調節に直接関与するユビキノン結合部位を定義し、異なるキノン構造的特徴が異なるキノン構造的特徴であることを示しています。結合や閉じた立体構造の細孔を安定化するために必要です。テストされた他のすべてのキノンからの分散では、デシルビキノンは呼吸を阻害しませんでした。私たちの結果は、細孔阻害剤の新しい構造クラスを定義し、in vivoでのPTPの薬理学的調節のための新しい視点を開く可能性があります。

We have investigated the regulation of the mitochondrial permeability transition pore (PTP) by ubiquinone analogues. We found that the Ca2+-dependent PTP opening was inhibited by ubiquinone 0 and decylubiquinone, whereas all other tested quinones (ubiquinone 5, 1,4-benzoquinone, 2-methoxy-1,4-benzoquinone, 2,3-dimethoxy-1, 4-benzoquinone, and 2,3-dimethoxy-5,6-dimethyl-1,4-benzoquinone) were ineffective. Pore inhibition was observed irrespective of the method used to induce the permeability transition (addition of Pi or atractylate, membrane depolarization, or dithiol cross-linking). Inhibition of PTP opening by decylubiquinone was comparable with that exerted by cyclosporin A, whereas ubiquinone 0 was more potent. Ubiquinone 5, which did not inhibit the PTP per se, specifically counteracted the inhibitory effect of ubiquinone 0 or decylubiquinone but not that of cyclosporin A. These findings define a ubiquinone-binding site directly involved in PTP regulation and indicate that different quinone structural features are required for binding and for stabilizing the pore in the closed conformation. At variance from all other quinones tested, decylubiquinone did not inhibit respiration. Our results define a new structural class of pore inhibitors and may open new perspectives for the pharmacological modulation of the PTP in vivo.