PRBは、DNA損傷によって誘発される細胞周期停止に不可欠な役割を果たします

ゲノムの安定性を維持するために、DNAが損傷した細胞は、複製前に突然変異の修復を可能にするために停止する必要があります。この逮捕を引き出すために必要ないくつかの重要な要素が発見されましたが、経路の多くはとらえどころのないままです。ここでは、PRBは、多様なDNA損傷刺激によって誘導される増殖ブロックの中心的なメディエーターとして機能することを報告します。RB - / - マウス胚線維芽細胞は、ガンマ照射、UV照射、およびさまざまな化学療法薬による治療後の停止に欠陥があります。対照的に、PRB関連のタンパク質P107およびP130は、DNA損傷応答に重要な役割を果たしません。PRBは、ガンマ照射によって誘導されるG1/S位相チェックポイントに特に必要です。G1/S相停止の欠陥にもかかわらず、p53およびp21のレベルは、ガンマ照射に応じてRb - / - 細胞で通常増加します。これらの結果は、PRBがDNA損傷誘発停止経路の本質的な下流ターゲットとして機能するモデルを提案することになります。損傷したDNAの複製を防ぐPRBの能力は、発がん性変異の伝播を阻害する可能性が高いため、腫瘍抑制因子としてのその役割に寄与する可能性があります。さらに、多くの癌療法はDNAに損傷を与えることで作用するため、これらの所見は、PRBが不活性化されている腫瘍の治療にも影響を及ぼします。

To maintain genome stability, cells with damaged DNA must arrest to allow repair of mutations before replication. Although several key components required to elicit this arrest have been discovered, much of the pathway remains elusive. Here we report that pRB acts as a central mediator of the proliferative block induced by a diverse range of DNA damaging stimuli. Rb-/- mouse embryo fibroblasts are defective in arrest after gamma-irradiation, UV irradiation, and treatment with a variety of chemotherapeutic drugs. In contrast, the pRB related proteins p107 and p130 do not play an essential part in the DNA damage response. pRB is required specifically for the G1/S phase checkpoint induced by gamma-irradiation. Despite a defect in G1/S phase arrest, levels of p53 and p21 are increased normally in Rb-/- cells in response to gamma-irradiation. These results lead us to propose a model in which pRB acts as an essential downstream target of the DNA damage-induced arrest pathway. The ability of pRB to prevent replication of damaged DNA is likely to inhibit the propagation of carcinogenic mutations and may therefore contribute to its role as a tumor suppressor. Furthermore, because many cancer therapies act by damaging DNA, these findings also have implications for the treatment of tumors in which pRB is inactivated.