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以前に、多剤耐性表現型に関連する薬物に対する耐性の増加を示す一連のメトトレキサート（MTX）選択CCRF-CEMサブリン（CEM/MTX R1-3）を説明し、MDR1 P-グリコプロテインが多因子MTX耐性に対立するという証拠を提供したことがあります。これらのセルで。また、通常のMTX輸送経路の欠乏である葉酸排水キャリア（RFC）の不足により、これらの細胞でP糖タンパク質を介したMTX輸送が発生することも示唆しています。現在、CEM/MTX R1-3細胞のRFC遺伝子のヌクレオチド配列を決定し、コドン99での早期停止変異の結果としてこれらの細胞に担体が欠陥があることを確認しています。CEM/MTX R3細胞をMTXから除去し、Vincristineでの選択に続いて、MDR1発現の増加を伴う一連のサブリンを導き出しました。これらの細胞は、多剤耐性の表現型に関連する他の薬物と同様に、ビンクリスチンに対する交差耐性の増加を示しています。さらに重要なことに、P糖タンパク質発現の増加は、MTXに対する耐性の増加と相関しており、欠陥のあるキャリアタンパク質を持つ細胞ではMTXがP糖タンパク質の基質になる可能性があるという仮説を支持しています。私たちのデータは、関連するキャリアタンパク質が機能的に阻害されている状況で、他の親水性薬物のP糖タンパク質媒介輸送に影響を与えます。
以前に、多剤耐性表現型に関連する薬物に対する耐性の増加を示す一連のメトトレキサート（MTX）選択CCRF-CEMサブリン（CEM/MTX R1-3）を説明し、MDR1 P-グリコプロテインが多因子MTX耐性に対立するという証拠を提供したことがあります。これらのセルで。また、通常のMTX輸送経路の欠乏である葉酸排水キャリア（RFC）の不足により、これらの細胞でP糖タンパク質を介したMTX輸送が発生することも示唆しています。現在、CEM/MTX R1-3細胞のRFC遺伝子のヌクレオチド配列を決定し、コドン99での早期停止変異の結果としてこれらの細胞に担体が欠陥があることを確認しています。CEM/MTX R3細胞をMTXから除去し、Vincristineでの選択に続いて、MDR1発現の増加を伴う一連のサブリンを導き出しました。これらの細胞は、多剤耐性の表現型に関連する他の薬物と同様に、ビンクリスチンに対する交差耐性の増加を示しています。さらに重要なことに、P糖タンパク質発現の増加は、MTXに対する耐性の増加と相関しており、欠陥のあるキャリアタンパク質を持つ細胞ではMTXがP糖タンパク質の基質になる可能性があるという仮説を支持しています。私たちのデータは、関連するキャリアタンパク質が機能的に阻害されている状況で、他の親水性薬物のP糖タンパク質媒介輸送に影響を与えます。
We have previously described a series of methotrexate (MTX)-selected CCRF-CEM sublines (CEM/MTX R1-3) displaying increased resistance to drugs associated with the multidrug resistance phenotype and have provided evidence that MDR1 P-glycoprotein contributes to multifactorial MTX resistance in these cells. We have also suggested that P-glycoprotein-mediated MTX transport arises in these cells due to a deficiency in the normal MTX transport route, the reduced folate carrier (RFC). We have now determined the nucleotide sequence of the RFC gene in CEM/MTX R1-3 cells and confirm that the carrier is defective in these cells as a result of a premature stop mutation at codon 99, which severely truncates the encoded protein. CEM/MTX R3 cells were removed from MTX, and a series of sublines with increasing MDR1 expression were derived, following selection with vincristine. These cells show increasing cross-resistance to vincristine as well as other drugs associated with the multidrug resistance phenotype. More importantly, the increased P-glycoprotein expression correlates with increased resistance to MTX, supporting the hypothesis that in cells with a defective carrier protein, MTX can become a substrate for P-glycoprotein. Our data have implications for the P-glycoprotein-mediated transport of other hydrophilic drugs in situations where the relevant carrier protein has been functionally inhibited.
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