マトリックスメタロプロテイナーゼの非ペプチド性チアジアゾール阻害剤の構造特性評価により、ストロメリシン選択性の基礎が明らかに

2 つの 5-置換-1,3,4-チアジアゾール-2-チオン阻害剤のマトリックス メタロプロテイナーゼ ストロメリシン (MMP-3) への結合は、タンパク質結晶学によって特徴付けられています。どちらの阻害剤も環外硫黄を介して触媒亜鉛カチオンに配位し、プロテイナーゼ活性部位のプライミングされていない（P1-P3）側を横切る珍しい位置にあります。チアジアゾール部分の窒素原子は、マトリックスメタロプロテイナーゼクラスのすべての酵素にわたって保存されている酵素構造要素と特異的な水素結合相互作用を形成します。これらの阻害剤とチロシン 155 の側鎖の間の強力な疎水性相互作用が、これらの阻害剤のストロメリシンに対する非常に高い選択性の原因であると考えられます。これらの酵素/阻害剤複合体では、S1' 酵素サブサイトは占有されていません。触媒ドメインの立体構造の再配置が起こり、基質結合領域の固有の柔軟性が明らかになり、ストロメリシンの活性と選択性を調節する可能性のある機構についての推測につながります。

The binding of two 5-substituted-1,3,4-thiadiazole-2-thione inhibitors to the matrix metalloproteinase stromelysin (MMP-3) have been characterized by protein crystallography. Both inhibitors coordinate to the catalytic zinc cation via an exocyclic sulfur and lay in an unusual position across the unprimed (P1-P3) side of the proteinase active site. Nitrogen atoms in the thiadiazole moiety make specific hydrogen bond interactions with enzyme structural elements that are conserved across all enzymes in the matrix metalloproteinase class. Strong hydrophobic interactions between the inhibitors and the side chain of tyrosine-155 appear to be responsible for the very high selectivity of these inhibitors for stromelysin. In these enzyme/inhibitor complexes, the S1' enzyme subsite is unoccupied. A conformational rearrangement of the catalytic domain occurs that reveals an inherent flexibility of the substrate binding region leading to speculation about a possible mechanism for modulation of stromelysin activity and selectivity.