エピトープ拡散の機能的重要性と、共刺激分子によるその調節

エピトープの拡散は、誘導エピトープを持つエピトープと非交差反応性とは、進行中の免疫応答の主要な標的になるプロセスです。この現象は、急性または持続性の感染の結果として実験的および自然な状況で定義されており、進行性の自己免疫疾患中に発生する慢性組織破壊に続発しています。SJL/Jマウスの自己免疫誘発性神経系（CNS）脱髄疾患モデルの両方の慢性段階で、このプロセスの機能的重要性を調査しました。開始ミエリンタンパク質（皮膚内菌の拡散）と異なるミエリンプロテインの両方で、ミエリンタンパク質の開始タンパク質拡散）と異なるミエリンタンパク質拡張）の両方で、定義された脳誘発性ミエリンペプチド、内因性エピトープに特異的な脳誘発性ミエリンペプチド、CD4+ T細胞で誘導された実験的自己免疫性脳脊髄炎（R-EAE）の再発寛解コース中に急性疾患中のミエリン破壊に続発し、疾患の再発を媒介する上で大きな機能的役割を果たします。同様に、エピトープ内因性ミエリンエピトープに拡散するエピトープは、ウイルス誘発性CD4+ T-Cell媒介性イムノロジーである、Theilerのマウス脳脊髄炎ウイルス誘発性脱髄疾患（TMEV-IDD）の慢性的な処理コースで大きな機能的役割を果たしているようです。TMEV-IDDでは、ミエリン破壊は、CNS由来の抗原提示細胞に持続するウイルスエピトープを標的とするウイルス特異的CD4+ T細胞によって開始されます。しかし、この進行性疾患の慢性段階は、複数のミエリンエピトープに特異的なCD4+ T細胞の活性化に関連しています。両方のモデルで、T細胞活性化の時間経過はエピトープの優位性の階層的順序で発生し、最初に最も免疫力のあるエピトープに広がり、より少ない免疫力のエピトープに進行します。さらに、R-EAEに拡散するエピトープは、抗B7-1 F（AB）フラグメントを使用したB7-1を介した共刺激の拮抗作用は効果的な改善療法であるため、CD28/B7-1の共刺激相互作用によって主に調節されます。進行中の病気のため。エピトープ拡散のプロセスは、これらの治療法が慢性組織の破壊に関連する内因性の自己エピトープを特定し、標的にする必要があるため、自己免疫疾患の治療のための抗原特異的療法の設計に明らかな重要な意味を持っています。

Epitope spreading is a process whereby epitopes distinct from and non-cross-reactive with an inducing epitope become major targets of an ongoing immune response. This phenomenon has been defined in experimental and natural situations as a consequence of acute or persistent infection and secondary to chronic tissue destruction that occurs during progressive autoimmune disease. We have investigated the functional significance of this process in the chronic stages of both autoimmune and virus-induced central nervous system (CNS) demyelinating disease models in the SJL/J mouse. During the relapsing-remitting course of experimental autoimmune encephalomyelitis (R-EAE) induced with defined encephalitogenic myelin peptides, CD4+ T cells specific for endogenous epitopes on both the initiating myelin protein (intramolecular epitope spreading) and distinct myelin proteins (intermolecular epitope spreading) are primed secondary to myelin destruction during acute disease and play a major functional role in mediating disease relapses. Similarly, epitope spreading to endogenous myelin epitopes appears to play a major functional role in the chronic-progressive course of Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease (TMEV-IDD), a virus-induced CD4+ T-cell-mediated immunopathology. In TMEV-IDD, myelin destruction is initiated by virus-specific CD4+ T cells which target virus epitopes persisting in CNS-derived antigen-presenting cells. However, the chronic stage of this progressive disease is associated with the activation of CD4+ T cells specific for multiple myelin epitopes. In both models, the temporal course of T-cell activation occurs in a hierarchical order of epitope dominance, spreading first to the most immunodominant epitope and progressing to lesser immunodominant epitopes. In addition, epitope spreading in R-EAE is regulated predominantly by CD28/B7-1 co-stimulatory interactions, as antagonism of B7-1-mediated co-stimulation using anti-B7-1 F(ab) fragments is an effective ameliorative therapy for ongoing disease. The process of epitope spreading has obvious important implications for the design of antigen-specific therapies for the treatment of autoimmune disease since these therapies will have to identify and target endogenous self epitopes associated with chronic tissue destruction.